Nella gestione di una patologia cronica e caratterizzata da una grande variabilità individuale di risposta al trattamento avere a disposizione più strumenti terapeutici è sempre buona cosa. A maggior ragione se le proiezioni epidemiologiche dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, che rappresentano le “previsioni del tempo” sanitarie, stimano per l'anno 2030 la bella cifra di 366 milioni di diabetici, partendo dai 171 milioni attuali.

Gli attuali rilievi ci dicono, inoltre, che molti pazienti non raggiungono un adeguato controllo del diabete, con lo sviluppo di complicanze preoccupanti e in grado di far impennare i costi sanitari. In effetti, secondo il National Health and Nutrition Examination Survey negli USA il 45% dei diabetici non ottengono con la terapia un buon controllo glicemico. Altro problema è rappresentato dalla necessità di una grande attenzione alla tollerabilità dei trattamenti effettuati e in particolar modo alla prevenzione dell'ipoglicemia, potenzialmente molto pericolosa, correlata a una farmacologia che in particolari momenti si rivela troppo “efficace”. Oltre al problema acuto di una diminuzione eccessiva della glicemia ne segue spesso un altro come diretta conseguenza: i pazienti, comprensibilmente, tendono a sospendere la terapia o a ridurre la posologia a un livello che non consente più un adeguato controllo glicemico.

Confermata pertanto la necessità di terapie sempre più personalizzate, adattate in modo virtuoso al singolo paziente, le aziende farmaceutiche non si sono adagiate sugli allori. Negli ultimi anni in campo diabetologico si sono affacciate, e a volte avvicendate, nuove preparazioni con caratteristiche innovative: nuove vie di somministrazione per l'insulina, nuovi bersagli molecolari per gli ipoglicemizzanti, nuove vie di correzione metabolica. In questa breve sintesi evidenziamo alcuni esempi tra quelli più promettenti, per far luce su quelli che sono progressi desiderati: meno effetti collaterali, somministrazioni meno invasive e meno frequenti, più flessibilità nella scelta terapeutica.

Insulina inalatoria 2.0

Se la diabetologia ha una promessa da mantenere, questa è certamente la liberazione dell'insulina dagli aghi di iniezione. L'insulina inalatoria, entrata in terapia solo pochi anni fa e salutata come un passaggio fondamentale, è stata poi ritirata dal commercio a causa di problemi controversi: dal mancato gradimento dei dispositivi di somministrazione, ingombranti e poco “low profile” rispetto alle ormai discretissime penne (e oggetto di molti sfotto' nei forum web dei pazienti), alla preoccupazione per gli effetti collaterali polmonari e alla franca controindicazione in soggetti con asma bronchiale ed altre broncopneumopatie. Il primo prodotto commerciale (EXUBERA) del 2006, dopo aver cagionato un bel buco nelle casse della Pfitzer che lo aveva prodotto, ha lasciato il campo lo scorso anno a un nuova preparazione dell'azienda MannKind, approvata dalla FDA dopo un percorso notevolmente puntiglioso, peraltro usuale quando si ha a che fare con questo severo ente di controllo statunitense.

Dopo il primo tentativo degli anni passati con prodotti forse ancora immaturi ma il cui sviluppo è stato certamente necessario per l'avanzamento delle conoscenze, sono adesso incoraggianti i dati sulla nuova insulina inalatoria rapida somministrata con tecnologia brevettata Technosphere. A parte il notevole progresso compiuto con il nuovo device di somministrazione, un simpatico e poco invasivo “fischietto”, sono promettenti i risultati farmacologici emersi dalle ricerche. Rispetto alla somministrazione di insulina rapida sottocutanea , quella inalatoria raggiunge più velocemente il picco di concentrazione ematica (7-80 minuti rispetto ai 42-274 minuti necessari dopo iniezione sottocute), con un'efficacia paragonabile in termini di controllo glicemico. La rapidità d'azione la rende particolarmente idonea alla somministrazione ai pasti, mimando la velocità di risposta fisiologica del pancreas, ferma restando la necessità di abbinare in uno schema basal-bolus l'iniezione di un'insulina ad azione protratta.

Ovviamente, l'obiettivo più importante centrato da questo tipo di innovazione è rappresentato dal minor disagio per il paziente per la riduzione sostanziale del numero di iniezioni e la facilità di autogestione delle somministrazioni, pur mantenendo gli stessi parametri di efficacia clinica, confermati dal livello di riduzione dell'emoglobina glicata (HbA1c), dai buoni profili glicemici ottenuti e dalla riduzione di eventi ipoglicemici importanti. Restano un po' frenati negli entusiasmi i soggetti tagliati fuori dall'utilizzo di questo tipo di insulina, come raccomandato dalla stesso ente di controllo FDA, e cioè quelli con problemi di asma o broncopneumopatie e i fumatori, controindicazione già presente nei primi tipi di insulina inalatoria.

Dispositivo per Insulina Inalatoria

Fig. 1 – Nuovo dispositivo per l'insulina inalatoria

Exenatide ad azione protratta

Il disagio degli aghi non riguarda più solo l'insulina: come sappiamo, anche l'exenatide necessita di somministrazione sottocutanea. Questa molecola, agonista del recettore del GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) aumenta la secrezione dell'insulina endogena, inibisce la secrezione del glucagone e rallenta lo svuotamento gastrico, una triade di effetti che tende a ridurre i livelli glicemici e perciò utile nel controllo del diabete di tipo 2. La preparazione finora in uso prevedeva due iniezioni giornaliere per avere una costanza dell'effetto farmacologico. L'exenatide LAR, la nuova forma ad azione prolungata, consente invece di passare dalle due somministrazioni giornaliere del tipo ad azione breve (BYETTA) a una sola somministrazione settimanale.

Questa nuova preparazione (BYDUREON) può incontrare il favore dei pazienti non solo per la maggiore "libertà dall'ago" consentita da una somministrazione distanziata nel tempo ma anche per la riduzione del fastidio recato dai due effetti collaterali gastrointestinali più importanti segnalati con l'uso di exenatide. Uno studio condotto nell'arco di 30 settimane che ha confrontato direttamente l'efficacia delle due forme di exenatide, ad azione breve o prolungata, ha dimostrato con la seconda la riduzione della frequenza di nausea (da 34,5% a 26,4%) e vomito (da 18,6% a 10,8%), con l'importante osservazione di un contemporaneo miglioramento del livello di emoglobina glicata (riduzione dell'HbA1c di 1,9% con exenatide a rilascio protratto rispetto all'1,5% ottenuto con l'exenatide ad azione breve).

Altre ricerche hanno mostrato nel diabete tipo 2 un miglior effetto sui livelli di HbA1c dell'exenatide a somministrazione settimanale rispetto all'insulina glargina (LANTUS) e sitagliptin (JANUVIA), a prezzo però della maggior frequenza di effetti collaterali gastrointestinali. Il risultato resta comunque paragonabile, in termini di efficacia, a quello ottenuto con metformina o pioglitazone (ACTOS), fatto importante da tener ben presente nelle scelte terapeutiche.

Inibitori del riassorbimento renale del glucosio

Su tutt'altro fronte si colloca il nuovo approccio al controllo della malattia diabetica rappresentato dagli inibitori di SGLT2 (cotrasportatore sodio-glucosio tipo 2). Con esso si è identificata a livello renale una via di riduzione della glicemia indipendente dall'azione insulinica. La diminuzione del riassorbimento renale del glucosio e il conseguente aumento della quota escreta con le urine, ottenuto con nuovi farmaci come dapagliflozin (FORXIGA), canagliflozin o empagliflozin, e determina una consistente riduzione dei livelli glicemici, senza rischi diretti di ipoglicemia, e una riduzione marcata dei livelli di HbA1c ((in uno studio, tra 2,6 e 2,9%). Per questi risultati è richiesta una buona funzionalità renale, il che esclude il trattamento di soggetti con complicanze avanzate della malattia diabetica, ed è necessaria una particolare attenzione ai segni di infezione delle vie urinarie e dei tratti escretori più esterni (balanopostite, vaginite), un problema che può essere favorito dalla presenza del glucosio nelle urine. Peraltro, le infezioni sono prevenibili e risultano comunque facilmente trattabili.
Gli inibitori di SGLT2 agiscono in modo indipendente dall'azione insulinica
Gli inibitori dell'SGLT per il loro peculiare meccanismo d'azione rappresentano quindi un notevole arricchimento dell'armamentario terapeutico diabetologico, ovviamente con la nota prudenziale costituita dalla necessità di monitorare per un tempo sufficientemente lungo l'utilizzo di questa nuova classe di molecole al fine di stabilirne il profilo farmacodinamico a lungo termine. A tal proposito, sono confortanti i dati proposti al meeting dell'EASD (European Association for the Study of Diabetes) svoltosi a Vienna nel settembre 2014. Le recenti evidenze sugli inibitori di SGLT2 mostrano conformità alle esigenze di sicurezza e tollerabilità e la caratteristica favorevole di ridurre i valori di pressione arteriosa, anche in soggetti ipertesi già in trattamento.

Schema degli inibitori di SGLT2

Fig.2 – Meccanismo di azione a livello renale degli inibitori di SGLT2 come dapagliflozin (FORXIGA). Normalmente, il trasportatore SGLT2 sul tubulo prossimale del nefrone (l'unità funzionale del rene che si occupa di filtrare, secernere e riassorbire sostanze formando l'urina) determina il riassorbimento del glucosio filtrato e lo riporta nella circolazione ematica. Gli inibitori di SGLT2 bloccano questa funzione e in tal modo favoriscono l'eliminazione del glucosio con le urine, abbassando la glicemia.

Quando “personalizzare” è meglio

Le nuove conoscenze sulle terapie innovative messe in campo negli ultimissimi anni contro il diabete portano elementi che ne favoriscono un'adozione prudente ma scientificamente ben supportata, rispettando ovviamente modi e tempi della cosiddetta fase 4 dello sviluppo di un farmaco, un attento monitoraggio che inizia nel momento in cui esso viene introdotto su larga scala e continua poi nel lungo termine. I maggiori costi dei nuovi preparati farmacologici suggeriscono inoltre di adottare una strategia equilibrata: nell'ottica di una terapia certamente individualizzata, vanno presi in considerazione quando i farmaci più datati diano problemi di scarsa adesione alla terapia, di tollerabilità o mancanza di efficacia nel singolo caso.

In altri termini, se funzionano le terapie già impostate è ovvio che "squadra che vince non si cambia": ad esempio, se un paziente non ha particolari difficoltà nell'effettuare iniezioni multiple giornaliere, manifesta un ottimo controllo metabolico e non presenta effetti collaterali degni di nota non ha evidentemente necessità di passare a terapie più costose e di efficacia tutta da definire nel suo specifico caso. Diverso è il caso di soggetti in cui, per uno qualsiasi dei motivi citati, non si raggiunga un buon controllo glicemico ed aumenti di conseguenza il rischio di sviluppare complicanze. Identificati i problemi nel singolo paziente, la possibilità di agire su più fronti e con nuovi metodi, consentendo di superare singoli ostacoli (agofobia, ostilità verso una posologia considerata troppo invadente, effetti collaterali come l'ipoglicemia o la nausea) può condurre a notevoli miglioramenti nella gestione del diabete.