"Lasciato in riposo per alcune settimane lo sciroppo, formaronsi dei piccoli cristalli incolori, di forma prismatica, a base romboidale, con modificazione agli angoli, ed agli spigoli; cristalli, che si mostravano tuttora sotto tutti i rapporti un vero zuccaro candito. “

Felice Ambrosioni, “Dello zucchero nelle urine e nel sangue dei diabetici”, lettera al Prof. Giuseppe Corneliani, 1835


Gioia, aria pura, libertà - di Alfonso Cerezo - PixaBay


Dai tempi di Ambrosioni (1790-1843), speziale capo dell'Ospedale Pavese, passando per le fatiche di laboratorio di Jensen e Hagedorn, inventori del metodo di misurazione su sangue capillare che porta il loro nome, ne abbiamo fatta di strada. Il glucometro a reazione enzimatica di ossidazione, oggetto di uso comune in diabetologia, piccolo e abbastanza pratico, solo qualche decennio fa sarebbe stato considerato un oggetto fantascientifico.

Nuove rivoluzioni sono però all’orizzonte. L’abitudine di considerare “normale” la pratica della puntura sulle dita per la misurazione della glicemia, conquista psicologica dei pazienti più virtuosi, potrebbe non essere più un passaggio necessario della gestione del diabete. Altri metodi più rapidi e meno invasivi sono proposti dalla ricerca biomedica, sempre più virtuosamente fondata su tecnologie avanzate. Dispositivi che fanno un largo uso di wifi, elaborazione matematica dei dati e sensori sviluppati con le nanotecnologie, sono ormai oggetti quotidiani sia per i cosiddetti "nativi digitali", anagraficamente appartenenti al nuovo millennio, sia per chi ha seguito nel tempo, con interesse e meraviglia, il progressivo avvento di questi piccoli amici elettronici anche nell’uso medico.

Tenere sotto controllo le fluttuazioni glicemiche è un momento fondamentale di una corretta gestione del diabete. Poterlo fare con gesti quotidiani rapidi, senza fastidi, rappresenta una conquista irrinunciabile. E quale gesto è più "naturale" di un semplice respiro?

Le aziende che costruiscono dispositivi medicali si sono poste la stessa domanda. La risposta è arrivata con prodotti che potranno fra breve consentire ai pazienti, dopo un rigoroso rodaggio in studi clinici controllati, di identificare in modo rapido e indolore, con una semplice espirazione, valori di glicemia troppo elevati (iperglicemia) o pericolosamente bassi (ipoglicemia), problema particolarmente sentito da soggetti in terapia insulinica multi-iniettiva.

L’acetone nel respiro insegue la glicemia

La produzione di acetone nell'organismo aumenta parallelamente ai valori di glicemia, causata da un'insufficiente azione insulinica. L'idea conseguente è stata quella poter monitorare la glicemia misurando tramite metodi non invasivi la quantità di acetone presente in fluidi corporei, più facilmente accessibile rispetto al glucosio ematico.

Le nanotecnologie, metodi in cui si ha un controllo a livello molecolare del processo costruttivo di un dispositivo, sono le più adatte a realizzare sensori in grado di svelare la presenza di una sostanza. “C’è un sacco di spazio giù in basso”, diceva Richard Feynman, premio Nobel per la fisica, e in tempi non sospetti aveva già ragione. Quello spazio, divenuto adesso a noi accessibile, consente una miniaturizzazione un tempo impensabile.

Nell’ambito delle tecnologie dei breath test, analisi diagnostiche condotte sull’aria espirata, rilevatori molecolari hanno permesso di costruire e testare prodotti che sfruttano varie possibilità di misurare la quantità di acetone in diversi fluidi corporei: nella traspirazione cutanea tramite rivelatori di fluorescenza, nelle secrezione lacrimale tramite lenti a contatto speciali, nell'aria espirata per mezzo di piastrine sensibili inserite in un boccaglio di espirazione.

Acetone e respiro, trasporto vincente
Quest'ultima strategia sembra essere vincente in quanto supera il problema che affligge le prime due, in cui la precisione della misurazione tende ad essere compromessa dalla presenza di acqua in concentrazione variabile. L'acqua contenuta nell'aria espirata viene invece ad essere sfruttata come mezzo ideale di trasporto delle molecole di acetone, trasformando quindi un problema in un'opportunità. L’acetone presente nelle micro-goccioline presenti nell'aria espirata è in grado di attivare il sensore in modo proporzionale alla sua concentrazione, in un rapporto con la glicemia rivelatosi molto preciso e lineare. Questo consente alle misurazioni di rivelare in modo fedele i valori di glucosio ematico.

Nello studio di fase 1 presentato al meeting annuale dell'American Association of Pharmaceutical Scientist in novembre 2016, 50 persone con età variabile tra 21 e 75 anni, di cui 26 senza diabete, hanno testato questo nuovo glucometro per breath test. Espirando per 5 secondi sul sensore si attivava immediatamente la lettura e venivano registrate le glicemie rilevate in modo indiretto. Nello stesso passaggio, come controprova, venivano misurati i livelli di glucosio nel sangue con metodica tradizionale. In modo sorprendentemente preciso, i valori del breath test e della glicemia ematica risultavano allineati del 100% nel range di 70-250 mg/dL, con l’importante eccezione di due pazienti fumatori, in cui il valore ricavato indirettamente tramite l’acetone nel respiro risultava più elevato rispetto a quello ematico. Il fatto era in qualche modo atteso, dal momento che l’acetone è anche uno dei prodotti di combustione del tabacco, ma può essere superato introducendo un fattore di correzione… o aggiungendo una motivazione in più per smettere di fumare.

Il fumo non piace neanche ai nuovi glucometri
Il nuovo dispositivo sarà sottomesso per l’approvazione alla FDA (Food and Drug Administration), per essere poi sperimentato in popolazioni ampie che includano soggetti fumatori o con patologie polmonari, e anche in gruppi di soggetti ospedalizzati che presentino escursioni più estreme della glicemia. Questo consentirà di verificare sul campo la riproducibilità dei risultati ottenuti e operare i necessari aggiustamenti nella tecnologia hardware o nel software di elaborazione dei dati.



Ipoglicemia e isoprene, lezioni dal miglior amico dell’uomo

Un’espirazione potrebbe diventare anche un mezzo estremamente rapido per diagnosticare una pericolosa ipoglicemia. Una caduta dei valori di glucosio ematico può essere particolarmente subdola in presenza di uno stato confusionale, anche lieve, che comprometta quelle capacità operative necessarie per effettuare una misurazione classica, in special modo quando il paziente non avverta i sintomi tipici e si trovi senza un possibile soccorritore nelle vicinanze. Un metodo semplice e di attuazione immediata può essere allora molto importante per prevenire un peggioramento della situazione clinica.

Detection Dogs, amici festosi e sensibili
Nello sviluppo di questa nuova idea scientifica, tutto è cominciato osservando Magic, un fantastico Labrador addestrato dalla Medical Detection Dogs, compagno di vita di Claire Pesterfield, infermiera specializzata in diabete pediatrico e lei stessa affetta da diabete tipo 1. Il suo problema della rapidità di esordio di ipoglicemie preoccupanti, spesso non segnalate da sintomi di allarme, era risolto dal suo Labrador, in grado di riconoscere tramite l’acutissimo olfatto le manifestazioni chimiche dell’abbassamento della glicemia. Il training della Medical Detection Dogs lo aveva addestrato a reagire sollevandosi sulle zampe posteriori e ponendo quelle anteriori sulle spalle della padrona, una convenzione giocosa che proteggeva spesso l’infermiera Claire da ipoglicemie più gravi.



Fig. 2 - La fantastica Lupa, amica di tante escursioni in montagna...

L’ipotesi molto plausibile che il cane sia in grado di riconoscere specifici composti chimici nel respiro, prodotti dallo stato di ipoglicemia, ha ispirato la successiva domanda: qual’è la firma chimica di un'ipoglicemia presente nell’aria espirata?

A caccia di profumi sconosciuti
Per rispondere a tale domanda, in 8 donne con diabete tipo 1 sono stati indotti livelli ipoglicemici in condizioni controllate e sono state ricercate particolari molecole grazie a una tecnica, la spettrometria di massa, in grado di garantire la necessaria sensibilità. Tra quelle identificate, l’isoprene ha dimostrato di essere il responsabile più verosimile dell’effetto di allarme biochimico di ipoglicemia rilevato dai cani addestrati: la sua concentrazione nel respiro aumenta in parallelo alla diminuzione glicemica, in alcuni casi arrivando a raddoppiare.

L’isoprene è una molecola di cui sappiamo sorprendentemente poco in termini biologici. L’ipotesi più plausibile è che sia un sottoprodotto della produzione endogena di colesterolo, ma poco si sa sul perché tale sostanza aumenti in caso di caduta dei valori del livello di glucosio nel sangue. In ogni caso, la realizzazione di un sensore tecnologicamente avanzato, capace di imitare l’incredibile raffinatezza dell’olfatto di un segugio e rivelare selettivamente molecole di isoprene, andrebbe a imitare a quanto già realizzato per il breath test sull’acetone. Con la differenza che mentre quest'ultimo si rivela più adatto per monitorare una glicemia normale o aumentata, un rilevatore di isoprene consentirebbe la realizzazione di un dispositivo specifico per l’ipoglicemia.

Immaginando poi una progressiva diminuzione delle sue dimensioni e l’uso come “allarme” tascabile, il dispositivo potrebbe certamente diventare uno di quegli oggetti tecnologici moderni particolarmente apprezzati dai pazienti. Anche se non potrà dare l’affetto e l’allegria di un compagno più voluminoso e scodinzolante come Magic.