La terapia insulinica iniettiva mira a riprodurre il più fedelmente possibile la normale secrezione endogena di insulina e richiede sempre una personalizzazione di ogni singolo caso trattato, tramite scelte ponderate del medico con il contributo fondamentale del paziente e dei suoi familiari. Il fine è quello di mantenere la glicemia entro gli obiettivi terapeutici, evitando dannose oscillazioni verso il basso o verso l’alto. Uno dei problemi frequenti che possono distanziare questo traguardo è dato dal frequente riscontro di una glicemia elevata nel mattino, un fenomeno riscontrato anche con l’uso di ipoglicemizzanti orali.

Quei mattini sfuggenti
Misurando la glicemia al risveglio, prima di far colazione, si può incappare nella ripetuta sorpresa di valori troppo elevati e talvolta completamente discordanti rispetto alle buone glicemie ottenute nel resto della giornata. Il paziente tenta allora di aggiustare le dosi di insulina in base a ragionamenti di comune buon senso, ma gli effetti possono apparire imprevedibili e, talvolta, paradossali: accade, ad esempio, che aumentando la dose insulinica serale si riscontri poi una glicemia ancor più elevata al mattino.

Una conoscenza adeguata dei meccanismi di controllo della glicemia e di alcuni fenomeni fisiopatologici può chiarire le cause del problema e guidare medici e pazienti verso una soluzione efficace. Esamineremo quindi le varie possibilità alla base dell'iperglicemia del mattino, iniziando da quelle più comuni, relative a dosaggi insufficienti di insulina che non coprono adeguatamente la fase del riposo notturno e del risveglio, per poi considerare meccanismi meno immediatamente intuitivi per il paziente, come il fenomeno dell’alba e l’effetto Somogyi.

Cause dell’iperglicemia nel mattino

Insulina insufficiente o con azione troppo breve

L'insulina manca l'appuntamento con l'alba
L'insulina somministrata in un determinato momento deve garantire il controllo della glicemia fino alla somministrazione successiva. Il dosaggio insulinico della sera non sfugge a questa regola generale e può accadere di frequente che l’insulina assunta ai tempi del pasto serale o del momento di coricarsi (bedtime), o l’eventuale forma basale utilizzata in ore diverse, non siano sufficienti a controllare in modo adeguato la glicemia in tarda nottata e quella del mattino. Il problema è accentuato dalla fisiologica tendenza a un rialzo glicemico nelle ore mattutine, stimolato da un assetto ormonale che ha lo scopo di fornire un adeguato supporto di energie facilmente spendibili nella fase che segue il riposo notturno (vedi avanti “Fenomeno dell’alba”).

Nel diabete questo meccanismo naturale di boost energetico può sovrapporsi a un'eventuale insufficienza della dose insulinica serale o a un esaurimento troppo rapido dell’azione dell’insulina basale: l'incostanza nell'entità di questa somma di effetti, legata a variazioni giornaliere, può rendere irregolare la glicemia del mattino e più difficile la messa a punto di uno schema insulinico idoneo.

Oltre alla correzione della dose di insulina serale, quando necessaria, è d’obbligo porre attenzione anche a quantità e qualità del cibo assunto, perché l'insufficienza insulinica è sempre un fenomeno relativo: una dose calcolata per un determinato computo di carboidrati, proteine e grassi non è più sufficiente se la persona adotta improvvisamente una diversa abitudine alimentare, assumendo cibo in quantità più cospicua o di qualità diversa rispetto a quella che in precedenza garantiva glicemie adeguate al mattino. È quindi importante che i pazienti considerino con scrupolo eventuali variazioni introdotte nello schema dietetico e ne diano informazione al medico curante e allo specialista.

Attribuire a un dosaggio insulinico inadeguato il problema dell'iperglicemia mattutina può costituire la spiegazione più semplice e più gettonata dal paziente perché intuitiva, ma presume obbligatoriamente una preliminare considerazione delle altre possibili cause. Prima di aumentare le Unità di insulina serale è bene eseguire il monitoraggio della glicemia notturna, uno degli strumenti migliori per orientarsi tra le diverse possibilità e non rischiare di peggiorare il problema con interventi non idonei.

Fenomeno dell'alba

Un risveglio energico
Solitamente, tra le 4 e le 7 del mattino, in seguito a variazioni ormonali inserite nel bioritmo circadiano, si ha un aumento della resistenza insulinica: l’effetto di rialzo glicemico che ne consegue, imputabile ad ormoni "controregolatori" come glucagone, adrenalina, cortisolo, GH, è un fenomeno di natura evoluzionistica che tende di norma a preparare l'organismo al risveglio del mattino e all'inizio delle attività diurne, momenti in cui è richiesta una riserva di energia rapidamente utilizzabile fornita da una glicemia di livello adeguato.

Il fegato è l'organo principale coinvolto nel mantenimento della glicemia a digiuno, dietro stimolo di glucagone e adrenalina per una risposta rapida, e cortisolo e GH per effetti con maggiore latenza e più prolungati. Questo rialzo ormonale, sommando i suoi effetti a quelli indotti dal deficit di insulina endogena proprio del diabete, spinge il fegato a mantenere in tarda nottata un esagerato output di glucosio verso il sangue circolante, facendo registrare gli elevati valori glicemici caratteristici del fenomeno dell’alba.

Effetto Somogyi

L'iperglicemia di rimbalzo
Un eccessivo rilascio di ormoni controregolatori può anche essere indotto da un effetto "di rimbalzo" iperglicemico dopo un'ipoglicemia notturna inavvertita e non corretta dal paziente. Secondo l’ipotesi dell'effetto Somogyi, i sistemi di controllo dell'organismo, allo scopo di correggere l’ipoglicemia, attivano in modo eccessivo meccanismi di natura ormonale simili a quelli già descritti a proposito del fenomeno dell’alba, spingendoli oltre il livello necessario alla correzione del deficit glicemico. Nelle ore successive e verso la prima parte della mattina viene quindi a determinarsi un rialzo glicemico protratto.

L’ipoglicemia notturna alla base dell’effetto Somogyi può essere causata da dosi eccessive di insulina serale, spesso in relazione a effetti protratti dell’insulina intermedia o basale, o da alimentazione scarsa in rapporto alle dosi insuliniche. Al mattino il paziente, ignaro dei bassi livelli di glicemia occorsi a circa metà della notte, riscontrando alti valori di glicemia può invece orientarsi sull'interpretazione che in quel momento gli appare più logica: un dosaggio insufficiente di insulina. Aumentare l’insulina o diminuire il cibo serale favorirebbe però un peggioramento del problema dell'ipoglicemia notturna, provocando un effetto esattamente opposto a quello desiderato, con livelli glicemici al mattino ancora più elevati grazie al rafforzamento dell'effetto Somogyi.

Ci viene in aiuto il dosaggio notturno della glicemia che mostra livelli i bassi livelli di glucosio e ci consente una netta distinzione rispetto a ciò che avviene con il fenomeno dell'alba.

“Effetto panico”: troppi zuccheri per correggere un'ipoglicemia notturna

Oltre al problema costituito da un’ipoglicemia notturna inavvertita, in cui il paziente non ha potuto quindi far nulla in proposito, l'iperglicemia al risveglio può al contrario verificarsi per un errore terapeutico che segue un'ipoglicemia ben percepita e documentata con glucometro nel corso della notte. In questo caso il paziente, spaventato dai sintomi e dal valore riscontrato con la misurazione, fa troppo: per risolvere un'ipoglicemia manifestatasi nelle ore notturne egli può assumere una quantità eccessiva di zuccheri (in zollette di saccarosio, pane, biscotti), rispetto ai 15 grammi raccomandati come primo passo, talvolta già sufficienti a risolvere il problema. In altre parole, è come se il paziente rafforzasse il rimbalzo iperglicemico dovuto all'effetto Somogyi, aggiungendo un'alimentazione carica di zuccheri alla già robusta risposta ormonale che spinge nella stessa direzione.

A causa del diabete questo carico di zucchero, pur correggendo il problema immediato dell’ipoglicemia, non produce in risposta una secrezione insulinica adeguata e può generare nelle ore successive una situazione opposta rispetto all'ipoglicemia iniziale: la glicemia si alza anche molto al di sopra dei valori normali dopo il forzato spuntino notturno e non tende a scendere nelle ore successive. Nei trattare l'ipoglicemia è bene quindi attenersi alle raccomandazioni su come intervenire in modo corretto e senza eccessi, seguendo l'approccio "per gradi" indicato nelle linee guida internazionali (vedi nostre Linee Guida Ipoglicemia 2016).

Una cronicizzazione di questo problema si manifesta quando un paziente, spaventato da un precedente episodio di ipoglicemia notturna, prende l'abitudine di assumere ogni sera uno spuntino, magari carico di zuccheri semplici, prima di coricarsi, senza preoccuparsi di bilanciarlo con l’insulina.

È da notare che questi casi di iperglicemia mattutina provocati dal paziente sono più facilmente riconoscibili rispetto a quelli precedentemente descritti: l'iperglicemia si manifesta solo in relazione alla correzione dell'ipoglicemia notturna o al tentativo di "prevenzione" tramite gli alimenti e scompare con le dovute correzioni comportamentali.

Diagnosi

La diagnosi delle cause dell'iperglicemia mattutina "pre-colazione" viene facilitata dal monitoraggio della glicemia secondo lo schema riportato in Tabella 1. Il profilo è eseguibile anche in ambiente domiciliare per ciò che riguarda la misurazione della glicemia, mentre può essere utilmente completato dal profilo dell'insulinemia in caso di soggetti ricoverati in strutture idonee. L’informazione aggiuntiva sui livelli di insulina circolante ci consente di ottenere un profilo fisiopatologico più completo che distingue meglio anche i casi in cui si hanno forme miste, in cui più effetti si sommano (ad esempio, un’insulina intermedia o basale con azione troppo breve + il fenomeno dell’alba).

Il profilo notturno glicemico-insulinemico
Lo schema di monitoraggio prevede il dosaggio della glicemia (+ eventuale insulinemia) in 3 momenti: bedtime/notte/mattino, quindi all'atto di coricarsi, verso le ore 3.00 e verso le ore 7.00 del mattino. I dosaggi sono da eseguire per qualche giorno consecutivo perché ciò che interessa non sono i singoli valori di una notte ma il catturare nel profilo glicemico uno "schema" ricorrente che possa orientare alla diagnosi. Ciò è particolarmente valido quando si esegua la sola determinazione della glicemia, caso molto più frequente. In questo caso, pur essendo sufficiente il buon uso del glucometro alle ore prestabilite, ideale sarebbe l'utilizzo di un dispositivo di monitoraggio continuo della glicemia (CGMS od Holter glicemico), che ci consente di ottenere un profilo notturno dettagliato delle variazioni glicemiche.

Tabella 1 - Classificazione dell’iperglicemia mattutina

22.00 (bedtime)

3.00

7.00

Effetto Somogyi
90 mg/dL
Insulinemia elevata
40 mg/dL
Insulinemia leggermente elevata
200 mg/dL
Insulinemia normale
Fenomeno alba
110 mg/dL
Insulinemia normale
110 mg/dL
Insulinemia normale
150 mg/dL
Insulinemia normale
Insulina insufficiente + fenomeno dell’alba
110 mg/dL
Insulinemia normale
190 mg/dL
Insulinemia bassa
220 mg/dL
Insulinemia bassa
Termine precoce dell’azione insulinica + fenomeno dell’alba + effetto Somogyi
110 mg/dL
Insulinemia elevata
40 mg/dL
Insulinemia normale
380 mg/dL
Insulinemia bassa

Come si vede in tabella, nell’effetto Somogyi, consistente in un’iperglicemia di rimbalzo dopo un’ipoglicemia notturna, i valori glicemici rispecchiano questo profilo altalenante tra le 3.00 e le 7 del mattino, con una franca ipoglicemia notturna controbilanciata dal valore del mattino, mentre l’insulina circolante si mantiene tendenzialmente elevata nella notte, potendo rappresentare la diretta causa dell’eccessivo calo della glicemia - in alternativa alla possibilità di un’alimentazione insufficiente. La glicemia è elevata al mattino, ma senza valori particolarmente eclatanti (intorno a 200 mg/dL), grazie alla presenza di una quantità significativa di insulina.

Il fenomeno dell’alba è invece caratterizzato da un’insulinemia normale e una glicemia che solo verso le ore del mattino tende a elevarsi un poco (circa 150 mg/dL) sotto la spinta del sistema di controregolazione operante in linea con i ritmi ormonali circadiani.

Negli ultimi due casi abbiamo una combinazione di effetti che sono in qualche modo prevedibili a priori. Quando l’azione insulinica termina troppo precocemente, la sovrapposizione di questa carenza con il fenomeno dell’alba tende a produrre una glicemia notturna alta, per l’insufficienza insulinica, che si eleva ancor più alle 7.00 di mattina (circa 220 mg/dL), con un insulinemia ormai costantemente bassa a metà notte e al mattino.

Ancora più eclatante è la situazione in cui a un’insulina ormai bassa e alle modifiche ormonali dell’alba si aggiunge anche l’effetto Somogyi indotto da un’ipoglicemia notturna, con una spiccata iperglicemia mattutina (circa 380 mg/dL) dovuta al sovrapporsi di tutti i fattori causali.

I valori di glicemia e insulinemia indicati come riferimento si riferiscono ovviamente a veri casi di iperglicemia isolata del mattino, così come è possibile rilevarli in profili di soggetti con controllo glicemico normale nel resto della giornata.

Cenni sull’intervento terapeutico

In caso di insufficiente dosaggio insulinico serale le modifiche da apportare allo schema terapeutico sono molto diverse da caso a caso, a seconda se si tratti di diabete tipo 1 o 2 e a seconda del tipo di insulina somministrata (intermedia NPH, basale) o di altre terapie concomitanti. Non è pertanto possibile prendere ipoteticamente in considerazione gli innumerevoli casi possibili e tutti i fattori in gioco (insulina, alimentazione, altri ipoglicemizzanti, condizione clinica), ma è certamente fattibile trarre alcune utili considerazioni generali.

Quando sia accertato un dosaggio insulinico insufficiente il primo punto da dirimere, osservando il profilo glicemico ricavato dallo schema bedtime/notte/mattina descritto nella tabella 1, è quanta parte dell'iperglicemia mattutina sia dovuta all'insufficiente dose di insulina serale e quanta all'eventuale presenza dell'effetto alba, che come abbiamo visto possono coesistere.

Buoni risultati con gli analoghi lenti ad azione più duratura
Se la dose di insulina è insufficiente si può incrementare la dose serale e osservare gli effetti di tale modifica per almeno 2-3 giorni prima di procedere ad ulteriori aumenti. Sempre come indicazione generale è da tener presente che gli analoghi basali del tipo glargine (LANTUS), detemir (LEVEMIR) o degludec (TRESIBA) hanno maggior durata d'azione e, tramite un profilo "piatto", privo di picchi, sostengono più efficacemente adeguati livelli notturni di insulinemia rispetto all'insulina NPH.

Cambiare il tipo di insulina ad azione protratta passando a uno di questi analoghi basali può quindi correggere adeguatamente il problema generato da un'insulina a durata d'azione intermedia quando l'effetto di questa svanisce troppo precocemente durante le ultime ore notturne. Un’insulina di questo tipo può risolvere ancora più efficacemente il problema dell'effetto alba, sia quando questo si sovrapponga al problema generato da un'insufficiente dose serale di insulina sia quando si manifesti come fenomeno isolato. Tale considerazione può essere particolarmente vera a proposito degli analoghi a maggior durata d'azione (detemir e degludec).

Nell'effetto Somogyi, problema generato dall'ipoglicemia notturna, è necessario adottare accorgimenti per evitare un'eccessiva insulinizzazione durante la notte: ridurre l'insulina intermedia al pasto serale, ridurre la dose bedtime, incrementare il pasto serale quando ciò sia congruo alla dieta del paziente.

Un rebus talvolta complicato

È necessario che medici e pazienti usino la massima razionalità nei casi in cui non si riesca a correggere facilmente il problema delle oscillazioni mattutine della glicemia e il paziente sembri preda di un altalena di misurazioni contraddittorie in cui ipoglicemie notturne, effetto Somogyi di rimbalzo, eccessiva correzione con zuccheri, abbiano generato un vero caos clinico e terapeutico.

In tali situazioni può essere difficile districarsi tra fatti, dati e opinioni per estrarre un quadro coerente di cause e conseguenze. È necessario utilizzare massima cautela nelle modifiche del dosaggio insulinico, rispettandone i tempi di attuazione e valutazione, tenere un diario diabetologico dettagliato, intensificare il monitoraggio glicemico, attenersi con maggior diligenza agli orari dell’alimentazione e della terapia iniettiva e seguire con scrupolo le indicazioni su come correggere un'ipoglicemia notturna. In caso di insuccesso terapeutico, come in altre situazioni responsabili del mancato ottenimento di un buon controllo glicemico può essere indicato passare alla terapia con infusori automatici.