Le malattie cardiovascolari rappresentano la prima causa di morte nei paesi sviluppati e tra i fattori che concorrono all'aumento della loro incidenza è da considerare la diffusione endemica del diabete di tipo 2 in questo tipo di popolazioni. Lo stile di vita occidentale, caratterizzato da iperalimentazione e sedentarietà, è legato all'insulino-resistenza, un problema metabolico che si pone al crocevia tra genetica, nutrizione, attività fisica, diabete e malattie come l'infarto e l'ictus.



La definizione insulino-resistenza, entrata da tempo in modo quasi prepotente non solo nel vocabolario diabetologico e cardiologico ma anche nel linguaggio di chi si occupa di antropologia ed evoluzione dell'uomo, sta a indicare la difficoltà che incontra l'insulina circolante a svolgere le sue funzioni sulle cellule bersaglio. Questa “resistenza” all'azione di un ormone che ha un ruolo centrale nella biochimica dell'organismo conduce a una serie di squilibri del metabolismo energetico, con alterazioni nell'utilizzo e nel deposito dei grassi e degli zuccheri. Inoltre, l'aumento compensatorio dell'insulina (iperinsulinemia) che ne deriva produce nel tempo altri effetti negativi sulla salute. Nell'insieme, questi fattori si associano a un aumento del rischio di diabete e malattie cardiovascolari.

E' di fondamentale importanza identificare e trattare l'insulino-resistenza prima del manifestarsi delle patologie ad essa legate: dobbiamo quindi disporre di procedure adeguate per identificare in fase precoce questa condizione del metabolismo e darne una misura il più possibile esatta. In uno studio recente, condotto su un vasto campione, i ricercatori hanno valutato con precisione l'apporto di ciascuno dei singoli fattori, identificati negli anni recenti e facilmente misurabili, all'insulino-resistenza complessiva nel soggetto: sono stati messi sotto una lente matematica i rapporti lipidici “tradizionali”, le apoproteine, gli indicatori di adiposità viscerale e l'indice glucosio-trigliceridi, tutte misurazioni utilizzate negli ultimi anni per quantificare la resistenza all'insulina nei singoli pazienti.

L'HOMA-IR e l'insulino-resistenza “complessiva”

Il gold standard, cioè la metodica considerata più precisa per dare un valore numerico all'insulino-resistenza è il clamp euglicemico-iperinsulinemico. Ma è questa un'indagine costosa e poco gradita al paziente, che giustamente tende a tollerare meglio metodiche non invasive e di rapida esecuzione. Per tale motivo, nella pratica clinica si utilizza prevalentemente un parametro, il cosiddetto HOMA-IR, che è calcolabile a partire da valori ricavati da semplice prelievo di sangue. Tale calcolo si basa su un modello omeostatico matematico (da cui il nome HOMA, Homeostatic Model Assessment) che considera le concentrazioni sieriche di glucosio e insulina a digiuno.

Calcolo di HOMA-IR

Ci sono 2 formule da applicare per il calcolo dell’HOMA, a seconda di come viene espressa la glicemia nelle analisi del sangue.

1) con glicemia espressa in milligrammi /dL (mg/100ml):
HOMA-IR = (glicemia a digiuno x insulinemia a digiuno) / 405

2) con glicemia espressa in millimoli /Litro (mmol/L) :
HOMA-IR = (glicemia a digiuno x insulinemia a digiuno) / 22,5
Al valore “grezzo” di HOMA-IR, così come risulta dagli esami, concorrono in varia proporzione molti fattori diversi facenti parte del quadro metabolico complessivo. Tali parametri vengono definiti con sempre maggior precisione dai quei ricercatori che nelle cliniche e nei laboratori sono sempre a caccia di nuovi “marcatori”, in grado di superare in affidabilità quelli già riconosciuti e di essere facilmente ottenibili senza l'uso di indagini macchinose e fastidiose per il paziente. Dunque, quale di quelli scovati negli ultimi anni si sono meritati il plauso dei medici clinici?

I tasselli dell'insulino-resistenza

Le conoscenze di fisiopatologia ci hanno suggerito i meccanismi patologici con cui l'insulino-resistenza influisce sullo sviluppo di malattie cardiovascolari alterando il metabolismo dei carboidrati (o zuccheri) e dei lipidi (o grassi). Questi meccanismi complessi lasciano per nostra fortuna tracce biochimiche che è possibile seguire tramite analisi di laboratorio su comuni parametri come la glicemia e le concentrazioni di vari tipi di lipidi. Nell'aterosclerosi, uno dei processi patologici più importanti che colpiscono le arterie, sono in gioco delicati equilibri tra fattori anti-aterogeni e fattori pro-aterogeni, o per meglio dire tra meccanismi che favoriscono una condizione di salute o, al contrario, di malattia cardiovascolare. Se ne è ricavata quindi l'ipotesi che siano proprio i rapporti tra questi fattori, più dei singoli valori che li misurano, ad essere più affidabili per le indagini cliniche: vediamo adesso come questa congettura sia risultata vera.

In scena: rapporti lipidici tradizionali, apoproteine, trigliceridi e glucosio

Tutti conosciamo i nomi di importanti tipi di molecole trasportate nella circolazione ematica, se non altro perché li abbiamo letti spesso nelle nostre analisi del sangue e abbiamo visto l'importanza che viene ad essi attribuita dai medici. Colesterolo e trigliceridi sono da decenni termini di uso comune.

I più smaliziati frequentatori di argomenti medici conoscono, in una certa misura, anche i vari tipi di colesterolo: il colesterolo totale, il colesterolo HDL cosiddetto “buono”, spazzino delle nostre arterie, e il colesterolo LDL considerato, all'opposto, “cattivo”, che invece partecipa al processo di formazione delle placche aterosclerotiche potenzialmente in grado di ostruire la circolazione nelle arterie. Inizia ad essere noto anche il concetto di obesità viscerale, una condizione anatomica in grado di favorire lo stato di insulino-resistenza e indurre un quadro di reperti caratteristico, che assieme a quel tipo di obesità configura un'insieme definito “sindrome metabolica” (fig. 1).

Patogenesi

Fig 1. Obesità viscerale, insulino-resistenza e alterazioni di parametri ematici e strumentali

Nel corteo di segni clinici e di laboratorio riscontriamo frequentemente uno o più dei seguenti: circonferenza addominale aumentata, colesterolo HDL diminuito, trigliceridi aumentati, colesterolo LDL di composizione alterata (con particelle più piccole e dense del normale), pressione arteriosa aumentata. A complicare il quadro si riscontra di sovente un quadro ematologico pro-coagulativo, con prevalenza di fattori che tendono a favorire i fenomeni di occlusione arteriosa.

Sindrome metabolica

Per definire con precisione la presenza o meno di sindrome metabolica in un paziente, da questo insieme di alterazioni sono stati scelti dei parametri ben precisi (criteri ATP III del NCP o National Cholesterol Educational Program):
  • glicemia a digiuno >100 mg/dl o diabete
  • circonferenza addominale >102 cm negli uomini e >88 cm nelle donne
  • pressione arteriosa >130/85 mmHg
  • trigliceridi >150 mg/dL
  • colesterolo HDL <40 mg/dL negli uomini e <50 mg/dL nelle donne
La sindrome metabolica non è di per sé una malattia ma un insieme di fattori di rischio cardiovascolare che possono agire in sinergia. Ci interessa quindi in quest'ambito, in linea con l'obiettivo proposto all'inizio: identificare una serie di marcatori di rischio cardiovascolare per intervenire in una fase precoce. L'insulino-resistenza, alterando il meccanismo di utilizzazione del glucosio e dei lipidi, provoca effetti adesso ben conosciuti: oltre a un aumento della glicemia in senso pre-diabetico o francamente diabetico, emerge di frequente un profilo lipidico che viene definito “aterogeno”, un modo abbastanza esplicito di metterlo in relazione col processo di aterosclerosi alla base di malattie come infarto, ictus, insufficienza arteriosa periferica.

In questo tipo di dislipidemia vengono oggi maggiormente additate come spie di insulino-resistenza le relazioni che intercorrono tra i parametri lipidici “tradizionali”. In effetti, facendo semplici calcoli con le misurazioni dei diversi tipi di colesterolo e dei trigliceridi e studiando l'evoluzione clinica dei pazienti, si è appurato che per stimare il grado di insulino-resistenza i risultati di questi calcoli appaiono più efficaci rispetto alla misurazione dei singoli lipidi. Ecco i rapporti più significativi:
  • colesterolo totale / colesterolo HDL
  • colesterolo non HDL / colesterolo HDL
  • colesterolo LDL/colesterolo HDL
  • trigliceridi / colesterolo HDL
Coerentemente con ciò che sappiamo sugli effetti dell'insulino-resistenza su carboidrati e lipidi, non racchiusi in compartimenti “stagni” ma in relazione tra loro, un altro utile parametro viene ricavato dal prodotto tra il valore dei trigliceridi e la glicemia a digiuno. Uniamo quindi due criteri diagnostici della sindrome metabolica in un solo parametro:
  • trigliceridi x glicemia a digiuno (TyG)
Altri valori di laboratorio, come le apoproteine, sono stati di recente indicati come elementi importanti dell'equilibrio biochimico correlato all'azione insulinica. Di che si tratta? Sappiamo che il colesterolo ed altri tipi di lipidi non circolano nel sangue come molecole libere ma vengono trasportati in circolo e in organi bersaglio come il fegato veicolati da proteine. Il complesso biochimico è definito lipoproteina, nome che rappresenta entrambi i suoi costituenti fondamentali, lipidi e proteine. Ne sono esempio proprio i citati valori HDL ed LDL (lipoproteine ad alta e bassa densità) e anche le VLDL (lipoproteine a densità molto bassa). In queste molecole complesse, la parte proteica è costituita dalle succitate apo-proteine, di diverso tipo e con diverse proprietà adatte alla funzione specifica svolta. L'insulino-resistenza, provocando una serie di complesse reazioni “a cascata” nella formazione e nelle interconversioni tra i vari tipi di molecole del metabolismo lipidico, determina l'aumento di una particolare forma di apoproteina (apo-B) e la diminuzione di un altra (apo-AI). Come unità di misura viene considerato quindi importante il rapporto tra queste due molecole:
  • apo-B / apo-AI

L'obesità viscerale

Su un altro versante, altri importanti indicatori sono stati ricavati ponendo in relazione matematica valori ricavati da indagini di laboratorio ottenute da prelievi ematici con altri ricavati da semplici misurazioni antropometriche come l'altezza, il peso e la circonferenza addominale, quasi a mimare un lavoro di sartoria. In questo ambito, ciò che i ricercatori si proponevano di scoprire era un indicatore il più possibile affidabile di obesità viscerale, cioè di un accumulo eccessivo di grasso in posizione profonda all'interno della cavità addominale.

Perché proprio quel grasso e non quello sottocutaneo, più accessibile all'ispezione? Per il semplice motivo che il rischio di malattia cardiovascolare e diabete aumenta in relazione al grasso viscerale e non a quello sottocutaneo, il che ha portato a definire due tipi morfologici di obesità, quella androide (“a mela”) o viscerale, riportata più frequentemente nel sesso maschile, e quella ginoide (“a pera”) o sottocutanea, più frequente nella donna (fig.2). Solo l'obesità viscerale, quindi, risulta incriminata come elemento favorente l'insulino-resistenza e in grado di contribuire allo sviluppo di diabete e complicanze cardiovascolari.

Obesita a mela e pera

Fig 2. Obesità sottocutanea e viscerale: distribuzione “a pera” tipicamente femminile e “a mela”, più caratteristica ma non esclusiva del sesso maschile.

Nello studio morfologico e funzionale dell'obesità viscerale possiamo indagare con metodiche tanto raffinate da sembrare quasi fantascientifiche, come le ultime modalità d'immagine in tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM). Ma i costi di tali tecniche (pur se non tenessimo in considerazione l'esposizione a una bella quota di radiazioni necessaria alla TC) sono molto elevati ed è quindi opportuno relegare questi esami nell'ambito della ricerca scientifica.

Nella pratica clinica ci viene invece in soccorso la combinazione dei dati delle misurazioni “con metro e bilancia” come il BMI (Body Mass Index, indice di massa corporea), più datato e già ben conosciuto dall'opinione pubblica, che indica se siamo obesi o no), con quelli dei valori ematologici di alcuni lipidi. Questo utile abbinamento ci ha fatto recentemente scoprire parametri molto importanti per la loro affidabilità nel predire una situazione di insulino-resistenza, come il VAI (Visceral Adiposity Index, indice di adiposità viscerale) e il LAP (Lipid Accumulation Product), pur senza necessità di esami costosi.

Calcolo dei nuovi parametri di insulino-resistenza

VAI

Il VAI è un modello matematico che utilizza parametri antropometrici come l'indice di massa corporea (BMI) e la circonferenza addominale (WC - Waist Circumference).

Prima calcoliamo il BMI, dividendo il peso di un soggetto, espresso in kg, per il quadrato della sua statura, espressa in metri:

BMI = massa corporea (Kg) / statura (m2)

Avendo poi a disposizione gli altri valori necessari, si procede al calcolo, diverso nei due sessi:

VAI (uomo) = (WC/[39.68+(1.88*BMI)])*(TG/1.03)*(1.31/HDL−C)

VAI (donna) = (WC/[36.58+(1.89*BMI)])*(TG/0.81)*(1.52/HDL−C)

LAP

Il LAP è anch'esso un modello matematico che combina il valore della circonferenza addominale (WC - waist circumference), misurata in cm, con i trigliceridi a digiuno (TG), espressi in mmol/L.
Anche in questo caso il calcolo è leggermente diverso nei due sessi:

LAP (uomo) = (WC - 65) x TG

LAP (donna) = (WC - 58) x TG

Le più efficaci spie di insulino-resistenza

Abbiamo rappresentato una visione d'insieme delle varie metodologie utilizzabili per valutare uno stato di insulino-resistenza. I ricercatori hanno complessivamente sottomano una serie di parametri importanti e già validati scientificamente. Ma tra quelli che abbiamo esaminato quali si aggiudicano il ruolo di marker più importanti di insulino-resistenza? Oppure, per dirla in termini matematici più precisi, quali di essi contribuiscono in percentuale maggiore all'insulino-resistenza complessiva rappresentata con l'HOMA-IR?

Per rispondere a questa domanda era auspicabile disporre di un periodo di osservazione su un grande numero di persone, ed è ciò che è stato fatto da un gruppo di ricercatori sulla popolazione cinese monitorata nello CHNS (China Health and Nutrition Survey), uno studio longitudinale di vasta scala su residenti in un ampio numero di province della Cina, tale da coprire una grossa percentuale dell'intera popolazione cinese, molto diversificata in termini di appartenenza geografica, sviluppo economico e caratteristiche sanitarie, con dati raccolti dal 1989 al 2009. Un numero di 7629 soggetti sono stati selezionati in modo casuale dall'annata 2009, la stessa in cui è iniziata la raccolta di campioni di sangue dalla popolazione studiata, e sono stati raccolti dati dettagliati su livello di istruzione, consumo di alcool, tabagismo, malattie attuali e remote, terapie mediche in atto. Sono stati esclusi dallo studio i soggetti con diabete, malattia renale, obesità estrema e valori molto elevati di colesterolo HDL e trigliceridi.

Effettuati gli esami di laboratorio e le misure antropometriche, dopo gli elaborati calcoli statistici del caso sono emerse importanti conclusioni: la prima è che il rapporto tra le apolipoproteine (apo-B/apo-AI) non dà informazioni più utili sull'insulino-resistenza rispetto al rapporto tra i valori lipidici tradizionali. Inoltre, ne escono vincenti il rapporto TG/colesterolo HDL, che va a pari merito con la stima di adiposità viscerale rappresentata dal VAI, in quanto la percentuale di contributo all'insulino-resistenza tra questi due è simile. Il podio se l'aggiudica il prodotto TyG (trigliceridi x glicemia a digiuno), che mostra il più significativo contributo all'insulino-resistenza (9,1% nell'uomo e 7,8% nella donna).

Il rapporto TG/HDL e gli indicatori VAI e TyG risultano essere, in questa importante ricerca su vasto campione, i più idonei come identificatori precoci di uno stato di insulino-resistenza. Una volta tanto, migliorare una capacità diagnostica non significa ricorrere a tecnologie meravigliose ma d'impatto sempre più pesante sui costi sanitari. Ciò ha una notevole rilevanza clinica, in quanto enfatizza la possibilità di studiare efficacemente l'insulino-resistenza tramite indici ricavabili da misurazioni comuni e standardizzate, largamente disponibili nei sistemi sanitari mondiali.