Al meeting ADA (American Diabetes Association) del 2016, uno dei maggiori eventi di aggiornamento per la diabetologia mondiale, un'interessante ricerca su empagliflozin, inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio (SGLT 2), ravviva con nuovi dati l'interesse verso questa categoria di famaci per il diabete.

SGLT2: lavori in corso

Nel trial denominato EMPA-REG, in più di 6000 pazienti con diabete di tipo 2 con un profilo clinico ad alto rischio di eventi cardiovascolari è stato testato l'utilizzo di empagliflozin per 3 anni, confrontandolo con un gruppo di controllo trattato con il placebo.
Empagliflozin ha ridotto del 38% rispetto al placebo la mortalità cardiovascolare e si è dimostrato moderatamente efficace nel ridurre l'emoglobina glicata (HBA1c) e il peso corporeo (2-3 kg), senza pericoli di ipoglicemia. Ma particolarmente interessanti sono stati gli effetti sulla patologia renale, che hanno portato gli osservatori a chiedersi: siamo di fronte a una nuovo farmaco specifico per combattere la nefropatia diabetica?




L'insufficienza renale si presenta nel 35% dei pazienti con diabete tipo 2 e, di converso, rileviamo nelle unità di nefrologia la presenza di diabete nel 44% dei pazienti sottoposti a dialisi. Nella medicina diabetologica rene e diabete si configurano da sempre in stretto legame e la ricerca farmacologica tiene in grande considerazione gli effetti sulla funzionalità renale dimostrati dalle nuove terapie in osservazione.
Nello studio EMPA-REG uno dei punti sotto esame era l'azione del farmaco sul rene, rilevata in parametri come la progressione dell'albuminuria, l'incremento della creatinina nel siero, l'inizio della terapia dialitica. Il buoni risultati della terapia sul comparto renale, comparsi precocemente, sono stati consolidati dai tempi successivi della ricerca: empagliflozin ha infatti ridotto del 39% gli effetti dell’avanzamento della nefropatia.

Come riportato su Medscape, la presentazione di questi dati al Congresso ADA ha innescato un applauso spontaneo del pubblico presente, in qualche modo interpretabile come spia di una certa apprensione legata alle aspettative su questa tipologia di farmaci, in uso da pochi anni. In precedenza sono comparsi in letteratura dati che hanno destato preoccupazione per alcuni possibili effetti sfavorevoli di altri due farmaci della categoria degli SGLT2 inibitori, dapagliflozin e canagliflozin. Per tali motivi, l’arrivo di nuovi dati positivi a favore dell'impiego di empagliflozin è di conforto a chi ritiene che la peculiare azione a livello renale di questi farmaci, indipendente dall'insulina, sia un elemento prezioso per l’esigenza sempre pressante di diversificare e personalizzare al meglio la terapia del diabete.



Fig.1 - Effetti di empagliflozin sul gruppo di persone studiate, paragonati al placebo

Verso un nuovo farmaco renale?

Il rallentamento della progressione della nefropatia si è reso evidente principalmente attraverso una riduzione della comparsa di microalbuminuria, effetto rilevato con entrambi i dosaggi utilizzati, 10 mg e 25 mg una volta al giorno. Inoltre, mentre nel gruppo placebo è stata registrata una progressione dell'insufficienza renale ai sensi di un peggioramento dell'eGFR (velocità stimata di filtrazione glomerulare), nel gruppo trattato con empagliflozin il parametro è rimasto stabile.

La prudenza è sempre imperativa, tenendo conto che si tratta di uno studio durato 3 anni e condotto su una popolazione selezionata di pazienti, anziani e con elevato rischio cardiovascolare, prima di trarre conclusioni a prova di bomba. Nondimeno, i dati sono molto appetibili se si considera che negli ultimi 15 anni non è apparso sulla scena terapeutica nessun nuovo farmaco specifico per la patologia renale nei diabetici. Inoltre, le modalità dell’azione protettiva sul rene potrebbero suggerire l'impiego di empagliflozin anche in pazienti senza malattia cardiovascolare conclamata, come auspicato dai nefrologi. Al congresso ADA 2016 è stata infatti proposta la possibilità di somministrare il farmaco senza attendere che il paziente già nefropatico sopravviva a un infarto miocardico: in altre parole, estendere l'indicazione all'uso di empagliflozin anche ai pazienti senza patologia cardiovascolare con danni d’organo evidenti.

Questa interpretazione dei dati come evidenza dell’auspicato arrivo di un “nuovo farmaco per il rene" che vada oltre gli effetti ipoglicemizzanti evidenzia un certo grado di paradosso. Empagliflozin, al pari degli altri inibitori di SGLT2, ha un meccanismo d’azione basato sulla fisiologia renale e impone anche un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Normalmente, l'uso di questa classe di farmaci si considerava precluso in soggetti con un filtrato glomerulare al di sotto di una certa soglia: eGFR <60 in alcuni casi e <45 in altri. Eppure in questo nuovo studio presentato al congresso ADA, in cui il 25% dei pazienti aveva un eGFR <60, più di un terzo mostrava albuminuria e quasi un terzo era affetto da un insufficienza renale rilevante, si sono registrati ugualmente effetti positivi. Ancor più di nota è il fatto che anche gli effetti protettivi sulla patologia cardiovascolare erano omogenei, quasi "democratici" potremmo dire, essendo riscontrabili senza differenze in tutti i gradi di di insufficienza renale.

Conferme a lungo termine

Una risposta più documentata e definitiva su questa interessante classe di farmaci arriverà solo con nuove ricerche sviluppate in tempi più lunghi, come il trial CREDENCE in cui viene testato l'uso di canagliflozin in 3000 pazienti con insufficienza renale di grado 2 e 3, per i cui risultati bisognerà attendere fino al 2019. I tempi medio-lunghi sono necessari: se questo è il percorso di studio normale ed auspicabile per tutti farmaci, lo è ancor più per quelli diabetologici destinati a un vasto impiego, obbligati a prove certe di efficacia e sicurezza nel tempo.