La bellezza che le madri implorano per i figli
fu fatale a Lucrezia, a Ippolito, a tanti altri.
Allora, se qualcosa vuoi chiedere ai numi…
devi pregarli che ti diano
una mente sana in un corpo sano!


(Giovenale Sat. X, vv. 355-356).
La citata e famosa frase mens sana in corpore sano della Satira Decima di Giovenale stava in realtà a rappresentare un desiderio da esprimere agli Dei, affinché infondessero in noi entrambe le qualità. Ma la fraintesa interpretazione più comune, di un rapporto causa-effetto tra le due, si è rivelata non così sbagliata: mente e corpo sono davvero unite da un legame inscindibile, in salute e in malattia.

L'attività fisica, dai tempi della celebre massima, è sempre stata considerata fondamentale per la salute dell'organismo e della mente. E di questo sapere di antica data negli ultimi anni si sono accumulate prove scientifiche sempre più evidenti.

Ma i muscoli rappresentano soltanto componenti del sistema di leve che ci fa correre, saltare, andare in cerca di cibo?

Questa visione limitata sta cambiando in profondità. E se il tessuto adiposo, il grasso che accumula riserve di energia e ci fa a volte venire qualche complesso estetico, si è rivelato non solo uno statico "deposito" ma un vero e proprio organo endocrino, un'evoluzione interpretativa simile sembra riguardare adesso il tessuto muscolare, secondo la ricerca medica degli ultimi anni.

I muscoli devono svolgere il loro compito, fornire movimento ai segmenti scheletrici e far battere il cuore. Ma le cellule che li compongono, definite fibre muscolari per la loro struttura, sono anche biochimicamente connesse tra loro e con il metabolismo energetico, un fine meccanismo di regolazione e integrazione tra le parti evolutosi in milioni di anni. L'approccio olistico (dal greco holos, tutto), focalizzato a studiare le proprietà che emergono dal lavoro di squadra dei vari sistemi corporei, è tornato ad affiancare quello riduzionista, impegnato a scoprire i dettagli dei singoli e più intimi meccanismi cellulari e molecolari. La verità delle cose sta sempre in mezzo, diceva qualcuno. E aveva ragione.

De motu

L'attività fisica si è dimostrata in grado di migliorare la funzionalità cardiovascolare, favorire un miglior controllo del diabete e addirittura certi casi prevenire la forma di tipo 2, la più diffusa. Far funzionare i muscoli e muoversi sembra attivare processi che vanno ben al di là del semplice bruciare calorie e perdere peso: le cellule muscolari comunicano il loro stato di attivazione ad altri sistemi, cambiando gli equilibri quantitativi tra i diversi tipo di grasso corporeo e riducendo la resistenza insulinica. Ed è in più dimostrato che il darsi da fare fisicamente apporta anche importanti benefici di tipo neurologico come miglioramento della memoria e dell'apprendimento, e arriva persino a contrastare i meccanismi della depressione.

Deduttivamente questi processi benefici necessitano di comunicazione tra i sistemi dell’organismo e quando questo accade risultano spesso in gioco meccanismi endocrini: molecole che si spostano da una cellula all'altra, da un sistema all'altro come citochine e ormoni con funzioni di regolazione. Ma un conto è supporre in base all'intuizione l’esistenza di segnali muscolari di questo genere, un altro è provarla scientificamente, un risultato che negli ultimi anni è stato raggiunto.

Rigenerazione e forza: il muscolo in autogestione

Il primo passo è stato l'identificazione di una solerte comunicazione all'interno del muscolo stesso, tramite la quale le sue fibre acquisiscono la capacità di autoregolare la propria struttura e architettura istologica in base alle esigenze. L'attività fisica fa produrre alle cellule muscolari molecole di segnalazione, dette miochine, che agiscono localmente e a distanza su altre cellule muscolari, modellandole in base alle esigenze, favorendo la loro funzione e stimolando la riparazione di unità danneggiate.

Uno dei fattori chiave identificati è l’azione di l'IGF1 (Insulin Like Growth Factor, fattore di crescita 1 insulino-simile), che esiste in più varianti molecolari codificate dallo stesso gene. La forma tipica del tessuto muscolare umano è denominata MGF (Mechano Growth Factor).

IGF1, legandosi cellule bersaglio, dà il segnale d'avvio a diverse attività biochimiche: una delle principali risposte dimostrate a livello muscolare è l'attivazione di una popolazione di cellule staminali, denomimate satelliti, che normalmente si trovano in stato quiescente, cioè "dormiente", immediatamente attorno alla superficie delle fibre muscolari. L'attivazione delle cellule satelliti, indotta da IGF1 per necessità di rinnovamento e dopo traumi o degenerazione delle fibre muscolari, le porta a fondersi con esse aumentando la massa muscolare (ipertrofia) o riparando il danno, a seconda delle esigenze; a ciò si aggiunge un'importante azione anabolizzante di stimolo alla sintesi proteica.

La mancanza di esercizio, al contrario, provoca atrofia muscolare, com'è evidente nelle condizioni di prolungata immobilità di un degente in ospedale o le condizioni di ipogravità degli astronauti impegnati nei voli spaziali.

Anche l'invecchiamento, tramite la riduzione a volte obbligata dell'attività fisica, attraverso la diminuzione di fattori di segnalazione come l'IGF1 si associa a un quadro muscolare regressivo di atrofia definita senile (sarcopenia senile). In tale processo diminuisce la capacità replicativa e differenziativa delle cellule satelliti, ma la buona notizia è che che tale regressione sembra dovuta più alla mancanza di miochine circolanti come l'IGF1 piuttosto che a una degenerazione inesorabile della cellula muscolare dovuta alla vecchiaia, una situazione quindi potenzialmente prevenibile in una certa misura: con l'esercizio fisico, quando questo sia possibile, in grado di aumentare la concentrazione muscolare di IGF1, o con una futuribile sostituzione delle molecole mancanti o dei loro geni attivati, fornita dal progredire della ricerca scientifica. In effetti, colture di cellule satelliti umane senili trattate con l'inserimento di copie addizionali del gene IGF1 o con il fattore MGF hanno mostrato un netto miglioramento delle loro capacità funzionali, una sorta di ringiovanimento.

Se questi importanti effetti sono comunque di tipo locale, ancora più sorprendenti sono gli effetti a distanza su altri organi e sistemi di questi segnali del tessuto muscolare, che ne testimoniano un ruolo importante nel controllo del metabolismo energetico. Questa promozione "di rango", documentata dai progressi nella ricerca, è ben testimoniata dall'identificazione di uno dei bersagli delle miochine di origine muscolare: il tessuto adiposo.

Attivare il bruciatore di energia: bruno è meglio di bianco

L'esercizio fisico induce nel muscolo la produzione di PGC1 (Peroxisome Proliferator – Activated Receptor Gamma Coactivator), altra importantissima molecola di segnalazione, che agisce sul DNA attivando la trascrizione di geni coinvolti nelle attività metaboliche. La capacità di migliorare i parametri di obesità, sarcopenia, diabete e infiammazione cronica, con sensibile aumento della longevità, aveva fatto pensare a meccanismi di vasto impatto, di tipo ormonale. E in effetti, negli ultimi anni, si è scoperto che uno dei geni attivati da PGC1 codifica una proteina inserita membrana cellulare ma non troppo "stabile" in essa, nel senso che può distaccarsi dalla membrana stessa e entrare nella circolazione sanguigna come ormone: poeticamente, tale molecola è stata ribattezzata irisina - da Iris, la messaggera degli Dei.

Abbandonata la cellula muscolare, Iris raggiunge tramite la circolazione le cellule adipose. Queste sono di due tipi: di gran lunga più abbondante nella specie umana sono gli adipociti bianchi, mentre più scarsi sono i depositi di adipociti bruni, abbondanti invece nel tessuto adiposo dei mammiferi che vanno in ibernazione. In queste specie rappresentano dei veri e propri "bruciatori" di energia: durante il letargo invernale consumano le molecole di grassi depositate producendo il calore necessario evitare che l'animale geli. La peculiarità biochimica degli adipociti bruni sta in una proteina mitocondriale (termogenina UCP1) che impedisce l'immagazzinamento dell'energia liberata nell'ossidazione di zuccheri e grassi e la fa disperdere in calore.



Fig.1 - Il tessuto adiposo bruno è abbondante negli animali ibernanti come l’orso, in cui svolge l’importante funzione termogenica nella fase di letargo.

Fino a non moltissimi anni fa nei corsi universitari di Istologia ci insegnavano che il tessuto adiposo bruno negli esseri umani era poco più di un residuo dell'evoluzione, una specie di organo vestigiale. Ma nell'ultimo decennio questa visione è andata rapidamente cambiando.

Pur essendo quantitativamente scarso, il tessuto adiposo bruno, oltre la sua azione termogenica a mo' di "stufa" naturale, esibisce funzioni che contrastano quelle deleterie del tessuto adiposo bianco, specie quello di tipo viscerale, da tempo risultato implicato in obesità e diabete da resistenza insulinica. Una grossa scoperta è i due tipi tessutali non sono immutabili: le cellule adipose di tipo bianco possono trasformarsi in brune, un processo definito con tipica fantasia anglosassone browning. Ed è qui che entra in gioco irisina, la nostra messaggera degli Dei. L’ormone, prodotto dal tessuto muscolare umano durante le attività sportive proporzionalmente all'intensità dell'esercizio, è in grado di promuovere la conversione del tessuto adiposo bianco tramite il browning: le cellule risultanti, definite seraficamente beige, sono di estremo interesse in quanto acquisiscono come le brune quella capacità di bruciatori di energia che consente loro di disperdere calore ossidando zuccheri e grassi, abbassandone quindi i livelli ematici. Si viene a determinare un quadro biochimico simile alla restrizione calorica, un fenomeno di estremo interesse per la Medicina contemporanea, bramosa di riuscire a contrastare gli effetti deleteri dello stile di vita occidentale sull’estetica e la salute.

Ovvio a questo punto che Irisina stia diventando anche un termine molto ricercato su Google da parte di un'eterogenea moltitudine di utenti: da chi cerca una via per dimagrire finalmente senza "sacrificio", fino a quei medici e biologi che cercano di aggiornarsi su molecole interessanti e nuovi farmaci potenziali. Qualcuno del primo gruppo si è affrettato a ribattezzare l'irisina come "ormone dello sport", il che la dice lunga sulle interpretazioni della sua funzione.



Fig. 2. Irisina muscolare ed effetti sul tessuto adiposo. Le fibre del tessuto muscolare producono PGC-1, un co-attivatore della trascrizione genica, che determina la sintesi di irisina. Questa molecola “messaggera” agisce sulle cellule del tessuto adiposo bianco determinandone la trasformazione in cellula “beige”. Questo tipo di cellule, al pari di quelle del tessuto adiposo bruno, agiscono bruciando energia per la produzione di calore.

Menti chiare in movimento

Dalla cascata di benefici indotti dall'attività fisica non resta esclusa la mente. Il cervello e la sua architettura rispondono ai muscoli in esercizio con miglioramento della memoria, dell'apprendimento e dei parametri della depressione.

Sono stati documentati processi come lo sviluppo di nuove sinapsi, le connessioni tra i neuroni, e la formazione di nuovi neuroni dai neuroblasti, le cellule staminali del tessuto nervoso. L'attività muscolare induce le cellule nervose stesse a prodursi in proprio il PGC1, il quale risponde con l'attivazione del gene dell'irisina. Questa irisina prodotta "in loco", all'interno del sistema nervoso, si unisce a quella che circola provenendo dai muscoli impegnati in attività fisica, ed entrambe stimolano i neuroni a produrre un fattore trofico del tessuto nervoso (BDNF, Brain Derived Neurotrophic Factor). Si crea quindi una connessione potente, un segnale che invita il cervello a migliorare le prestazioni di pensiero di un organismo che i muscoli segnalano essere ben attivo. I milioni di anni di evoluzione sembrano aver messo in correlazione il movimento con l’intelligenza, un binomio che in un dato momento della filogenesi ci ha reso forse più umani di quanto fossimo in precedenza. In particolare è stato dimostrato che l'ippocampo, area con funzioni cognitive e sede di importantissimi meccanismi della memoria, è una delle zone maggiormente stimolate a produrre BDNF. A riprova dell'importanza di questa molecola, quando il BDNF è assente per mutazioni genetiche si sviluppano gravi deficit cerebrali. Diversamente, l'aumento della sua concentrazione sembra aumentare quel rimaneggiamento positivo dell'architettura cerebrale definito neuroplasticità, un concetto che negli ultimi anni ha spazzato via il vecchio paradigma dell'immobilità di un cervello "non rinnovabile" a livello cellulare.

Siamo fatti per cacciare in savana?

Sembra proprio di non poter prescindere dalla nostra biologia evolutiva e dalle interpretazioni fornite dall'ecologia umana. In tempi non lunghi, limitati a poche migliaia di anni, ci siamo trasformati da potenti camminatori delle savane, capaci di grandi spostamenti e di grande agilità nell'inseguimento di prede, in sedentari immobilizzati su poltrone ergonomiche e divani accoglienti, lettori e scrittori sui social. Ma il nostro organismo non ha la genetica e l'architettura metabolica per questo tipo di vivere: non nasciamo per vegetare come organismi sessili sul fondo del mare o abbarbicati a una roccia. E paghiamo a livello metabolico con un aumento dello stato di stress e infiammazione e con lo sviluppo di obesità e diabete, pandemiche nel mondo Occidentale.

Riattivare quel movimento che ci è biologicamente congeniale non ha solo effetti strutturali su muscoli e parametri estetici: sembra l'unica opzione compatibile con uno stato di salute del nostro sistema complessivo, costruito non per accumulare ma per bruciare energia vivendo pienamente.



Fig 3 - Iris, la messaggera degli Dei - Particolare di Morfeo e Iris (1811), di Pierre-Narcisse Guérin.