La strategia di unire più tipi di farmaco nella stessa preparazione può essere gradita ai pazienti e terapeuticamente vantaggiosa, quando non limiti i risultati clinici ottenuti, problema possibile sia per una sfavorevole interazione chimica tra i diversi farmaci sia per una perdita di flessibilità nella gestione dei rapporti tra le dosi somministrate. Non è questo il caso dei nuovi strumenti in dirittura d’arrivo nell’armamentario terapeutico del diabete di tipo 2, in cui l’efficacia della copertura di una potente insulina basale si avvantaggia dell’azione di modulazione glicemica di un agonista recettoriale del GLP-1, senza problemi nell’uso di preparazioni combinate.

L'FDA (Food and Drug Administration) statunitense ha approvato due nuovi prodotti della Sanofi e Novo Nordisk, rispettivamente, in cui questa strategia farmacologica ha prodotto buoni risultati clinici in termini di miglioramento del controllo glicemico e di riduzione dei casi di ipoglicemia. I buoni esiti precedentemente rilevati con l’uso separato dei due farmaci, aggiunti secondo necessità alla terapia giornaliera, sono stati migliorati e persino superati con questi preparati in combinazione.



Fig.1 - I nuovi prodotti di combinazione, Soliqua e Xulthopy

Soliqua e Xultophy, fantasia di nomi e realtà cliniche

La proposta della Sanofi
Un nuovo prodotto farmacologico della Sanofi, costituito da insulina glargine (Lantus®) e lixisenatide (Lyxumia®) in combinazione tra loro, ha superato il traguardo stabilito nei due studi LIXILAN di fase 3, dove è stato confrontato l’effetto con altre modalità terapeutiche: nel trial LixiLan-O il testa a testa era con lixisenatide e insulina glargine somministrate separatamente, mentre nel trial LixiLan-L il paragone era con la sola glargine. In entrambi i casi è stata dimostrata una riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1c) statisticamente superiore con il prodotto in combinazione, dando così il via libera alla sua approvazione.

Il nuovo composto farmacologico, col nome di Soliquia®, ha un rapporto tra le Unità dei due costituenti pari a 100/33 (da qui il nome completo statunitese, Soliquia 100/33), contenendo insulina glargine alla concentrazione di 100 Unità/mL e lixisenatide in 33 µg/mL. È indicato in monosomministrazione giornaliera nel diabete di tipo 2, quando precedentemente non sia stato possibile raggiungere un adeguato controllo glicemico con l'uso di insulina basale o lixisenatide e sia quindi necessaria una terapia di combinazione.

La somministrazione in combinazione fissa migliora i risultati e facilita il compito ai pazienti
Il dispositivo di somministrazione è una penna preriempita che utilizza SoloStar, la diffusa ed efficace tecnologia iniettiva, che fornisce dosi in un range da 15 a 60 unità di insulina glargine 100 U/mL in combinazione quindi con dosi da 5 a 20 microgrammi di lixisenatide, esattamente ⅓ rispetto all’insulina.

Nell’Unione Europea il farmaco di combinazione sarà commercializzato con il termine leggermente diverso di Suliqua® e in due combinazioni: insulina glargine 100 U/mL con lixisenatide 33 o 50 µg/mL. Per movimentare un po’ le cose, nella vecchia Europa anche l’indicazione testuale sarà leggermente diversa: da utilizzare in adulti con diabete mellito di tipo 2, in combinazione con metformina, quando la metformina da sola o in combinazione con un altro farmaco antidiabetico orale o con un’insulina basale non riesca a controllare adeguatamente la glicemia.

La risposta della Nordisk
La nuova sfida della Nordisk nell’ambito della associazioni farmacologiche contro il diabete tipo 2 è riposta nel nuovo composto Xultophy®, testato nei trial col nome di IDegLira, costituito dall’unione di insulina degludec (Tresiba®) e liraglutide (Victoza®). In singola somministrazione iniettiva giornaliera si è dimostrata più efficace nella riduzione di emoglobina glicata (HbA1c), peso corporeo e tasso di ipoglicemie rispetto alla sola insulina glargine o liraglutide in adulti con diabete di tipo 2.

Può essere iniettato ogni giorno alla stessa ora, indipendentemente dall’assunzione di cibo, tramite una penna preriempita che può rilasciare dosi da 10 a 50 unità per ogni somministrazione. Come descritto per il farmaco precedente, anche in questo caso il composto è denominato in modo più completo come Xultophy 100/3.6, in quanto ogni sua unità contiene il rapporto di 1 unità di insulina degludec per 0.036 mg di liraglutide, con un dosaggio della penna che va da quello iniziale di 16 unità fino al valore massimo di 50 unità per dose.

Xultophy è già disponibile in Europa, indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2, allo scopo di migliorare il controllo glicemico tramite l’uso in associazione con ipoglicemizzanti orali quando questi in monoterapia o in associazione con agonisti del recettore del GLP-1 o con insulina basale non permettano un controllo glicemico adeguato.

Terapie in perfezionamento

In parallelo al fermento di quanto accade nel campo delle insuline rapide, in cui analoghi ad azione ultra-rapida mostrano grafici farmacocinetici con aree sotto la curva (AUC) sempre più strette, in correlazione con la rapidità di esordio e di termine dell’azione, anche nel campo delle terapie con le insuline basali ed altri agenti farmacologici usati nel diabete di tipo 2 la ricerca non si arresta mai: l’obiettivo è quello di usare farmaci collaudati o nuovi anche in modalità inedite, come sta avvenendo con le combinazioni di insuline basali e analoghi del GLP-1. E non per uno sfizio dei ricercatori, ma per vantaggi concreti nei pazienti.

Nell’ottica di una terapia sempre più individualizzata, che si avvarrà in un futuro assai prossimo dei profili di farmacogenomica che consentiranno di superare la limitatezza dei trial, ogni nuova risorsa che si differenzi con risultati migliori sugli elementi essenziali della terapia del diabete (controllare i picchi iperglicemici, evitare le ipoglicemie e migliorare l’aderenza alla terapia) è sempre un importante passo in avanti.