chaperon - s. m., fr. [uso fig. di chaperon «cappuccio», dim. di chape «cappa»]. – 1. Donna, per lo più anziana, che un tempo accompagnava una giovane nubile di buona famiglia ai ricevimenti, nei viaggi e sim., per salvaguardarne la rispettabilità. 2. estens. Chi introduce qualcuno in un ambiente nuovo, spec. mondano: fare da chaperon.

Enciclopedia Treccani
Il lavoro di farmacologia della terapia insulinica non conosce pause. Le modifiche delle preparazioni insuliniche permesse dalle tecnologie attuali consentono la sperimentazione continua di nuove forme o complessi molecolari, come in un raffinato gioco di Lego, allo scopo di riprodurre sempre più fedelmente la normale fisiologia del controllo glicemico. Accade con le insuline basali e con le insuline rapide, in entrambi i casi mirando ad estremizzare le caratteristiche fondamentali dei due tipi di insulina: un’azione lunga e senza picchi per le basali e un’azione a rapido esordio e breve durata con le rapide. Lo scopo è quello di un controllo ottimale della glicemia senza fluttuazioni eccessive che portino alle pericolose complicanze delle iper- o ipoglicemie.

Una chimica sottile
La tecnologia BioChaperone ha l’obiettivo di potenziare insuline già collaudate da anni e fuori brevetto con l’obiettivo di produrre farmaci nuovi da immettere sul mercato, non come semplice restyling di quelli già presenti ma un effettivo miglioramento della terapia diabetologica. Il termine chaperon evoca il senso di protezione di un’accompagnatrice fidata d’altri tempi: in questa nuova preparazione, descritta come sistema molecolare di rilascio di proteine terapeutiche, viene proposto una specie di “cappuccio protettivo” costituito da polimeri, oligomeri e piccoli composti organici in grado di avvolgere proteine come l’insulina e proteggerle dalla degradazione enzimatica o dall’interazione con altri composti, modificando quindi i loro effetti nell’organismo, soprattutto i tempi farmacocinetici.

Due nuove formulazioni così ottenute sono state presentate al meeting annuale dell’European Association for the Study Of Diabetes (EASD) 2016. Applicando questo metodo a una delle insuline più vincenti nel campo della diabetologia, la lispro, sono stati sperimentati due nuovi farmaci, la BioChaperone Lispro ultra-rapida, una nuova preparazione della lispro standard, e la BioChaperone Combo, una combinazione rapida-basale della lispro con la glargine, che finalmente possono essere miscelate insieme superando un ostacolo chimico che le aveva tenute lontane, farmacologicamente parlando.



Fig.1 - Presentazione web della tecnologia BioChaperone

Uno sprint alla Lispro

Nel trial della BioChaperone Lispro, randomizzato in doppio cieco, 38 pazienti con diabete tipo 1 (età media 44 anni, durata media del diabete 23 anni, HbA1c media 7,4%) venivano monitorati dopo pasti liquidi di tipo standard (400 mL, Ensure Plus della Abbott) di 600 kcal, contenenti 80 grammi di carboidrati, 25 gr di proteine e 20 gr di grassi.

Lo scopo era quello di confrontare gli effetti di due insuline, la nuova BioChaperone Lispro con la più collaudata Humalog, entrambe al dosaggio di 0.2 U/kg e somministrate immediatamente prima dei pasti, evitando l'uso concomitante di insulina basale per avere i profili farmacocinetici “puliti” dei soli boli ai pasti, senza interferenze.

La BioChaperone Lispro è rapida nell'agire e nel dileguarsi
Con l'insulina lispro BioChaperone la massima concentrazione insulinica veniva raggiunta circa 15 minuti prima rispetto all'insulina Humalog (47 minuti contro 62 minuti) e risultava più elevata del 13%. Il più evidente risultato di questa ricerca, riassunto nello slang faster in-faster out, era la dimostrazione di una maggiore velocità di esordio e una minor durata d'azione della Lispro modificata con tecnologia BioChaperone rispetto alla Humalog, come testimoniato dai grafici presentati al meeting EASD, con un'area sotto la curva (AUC) simile nei due casi ma diversa nella morfologia: più ampia nella prima ora e ridotta invece nelle ore successive.

Come atteso in base a questi dati farmacocinetici, le escursioni della glicemia post-prandiale risultavano ridotte del 61% a 2 ore dalla somministrazione, con valori di 126 mg/dL (7.0 mmol/) della Lispro contro i 153 mg/dL (8.5 mmol/L) della Humalog. Il buon risultato era confermato dall'assenza di eventi avversi o problemi di tollerabilità locale, con una frequenza di ipoglicemie (<50 mg/dL) simili nei due gruppi trattati con le diverse insuline (18 e 19 eventi nei due casi).



Fig.2 - BioChaperone Lispro U100 ha effetti positivi sulla glicemia post-prandiale


Lo scopo dichiarato di questa strategia farmacocinetica di “accelerazione” dell’insulina è quello di limitare il più possibile le escursioni iperglicemiche post-prandiali, problema in parte legato all’assunzione generalmente troppo tardiva dell’insulina (al momento del pasto o dopo). Realizzando un farmaco in grado di agire prontamente, in sincronia con i tempi variabili dell’alimentazione, si garantisce una maggiore flessibilità ai pazienti e un miglioramento della qualità della vita. Altro aspetto positivo di questa migliore tempistica dell’insulina è l’uso nei sistemi di pompa insulinica e ancor più nelle nuove tecnologie di pancreas “bionico”, in cui una reattività immediata alle escursioni glicemiche è un requisito ancor più necessario.

La maggiore rapidità di azione e il più veloce calo della concentrazione plasmatica della formulazione Bio Chaperone Lispro evita inoltre un’insulinizzazione troppo duratura rispetto alle necessità fisiologiche del pasto, riportando più rapidamente l’organismo all’attività metabolica basale.


La BioChaperone Lispro U200, più concentrata, può essere utile in alcuni tipi di pazienti
Adocia, la casa farmaceutica che ha preparato la BioChaperone Lispro U100, sta lavorando anche su una formulazione più concentrata, la Lispro U200. La riduzione del volume di iniezione, secondo le intenzioni dei ricercatori, può essere particolarmente utile in due tipi di soggetti: i pazienti con alto grado di insulino-resistenza, in cui è possibile ridurre il numero delle somministrazioni, e i pazienti in terapia con pompa insulinica, dove viene limitata la frequenza di ricarica delle cartucce insuliniche.

Lispro e glargine, finalmente insieme

Al meeting EASD il dr. Bruce, chief medical officer di Adocia, ha ricordato come l’uso delle insuline premiscelate possa offrire l’opportunità ai non specialisti di seguire più facilmente pazienti, affiancandosi ai team diabetologici integrati. Agli specialisti diabetologi, poco inclini all’uso di combinazioni insuliniche in dose fissa, la nuova formulazione BioChaperone Combo potrebbe invece offrire un’alternativa superiore a quanto visto finora nelle farmacie, sia per la nuova possibilità in sé offerta dalla miscelazione di lispro e glargine, sia per i dati obiettivi confortanti emersi dagli studi che sul campo hanno sperimentato questa nuova combinazione.

Due insuline vincenti, lispro e glargine, ora corrono insieme
Finora non era stato possibile miscelare assieme l’insulina rapida lispro e la basale glargine, due gold standard della terapia del diabete, a causa dell’insolubilità della glargine a pH neutro. La preparazione BioChaperone supera questa limitazione formando un complesso reversibile con la glargine, rendendola solubile a PH neutro e consentendogli di essere combinata con l’insulina rapida lispro nella stessa iniezione.

Nello studio in singolo centro, randomizzato in doppio cieco, con utilizzo del clamp euglicemico, 24 pazienti con diabete tipo 2 (maschi bianchi di età media 57 anni, ed HbA1c di 7.4), venivano suddivisi in tre bracci di trattamento: il primo con 0.8 U/kg di BioChaperone Combo (lispro + glargina), il secondo con 0.8 U/kg di LisproMix 25/75 (lispro + lispro/protamina), il terzo con doppia iniezione di 0.2 U/kg di lispro e 0.6 U/kg di glargina. Si confrontava quindi il nuovo prodotto Combo con un’altra combinazione classica rapida-basale in singola iniezione e con due iniezioni distinte di rapida e basale.

I risultati apparivano molto significativi. Il picco insulinico si aveva a 1.3 ore con BioChaperone Combo, a 3.8 ore con LisproMix, e a 2.9 ore con lispro + glargine separate. L’azione insulinica tardiva, valutata con l’area sotto la curva della velocità di infusione del glucosio, era comparabile tra Biochaperone Combo e lispro + glargina (186 mg/kg versus 174 mg/kg) e minore con la LisproMix (99 mg/kg). I due dati dimostrano che la nuova Combo manifesta un picco post-prandiale a insorgenza più rapida, capace di ridurre più efficacemente la glicemia post-prandiale, con una più corta “coda” dell’effetto insulinico, riducendo il rischio di ipoglicemia tardiva. Il profilo di sicurezza non rilevava differenze nei tre bracci di trattamento, né si evidenziavano reazioni locali nel sito di iniezione dovute alla formulazione BioChaperone.

Semplificare lo schema terapeutico
I ricercatori ritengono che la BioChaperone Combo, per la tipologia dell’effetto ottenuto dall’azione concomitante di lispro e glargina, possa favorire l’adozione di un efficace algoritmo di trattamento. La copertura basale e prandiale può essere ottenuta inizialmente con lo schema che prevede una singola somministrazione al pasto principale - per passare poi, in caso di progressione di malattia, allo schema con due somministrazioni ai pasti principali.

Motivazioni aziendali e obiettivi clinici

L’obiettivo di potenziare le qualità dei farmaci a favore di miglioramenti clinici reali per i pazienti può avvalersi di modifiche strutturali della molecola principale o di nuovi composti che fungono da “accompagnatori” di questa, come avviene con queste nuove preparazioni. In questo caso è stato possibile affinare le proprietà farmacocinetiche dell’insulina lispro, rendendola più fast sulla glicemia postprandiale, e creare una nuova combinazione non possibile in precedenza, che aggiunge il connubio lispro/glargine all’armamentario delle insuline premiscelate. In entrambi i casi, pur riconoscendo la motivazione aziendale, commerciale, che spinge le case farmaceutiche a rinnovare i loro prodotti, il risultato sembra coerente con quella direzione indicata dalla ricerca di un controllo glicemico ottimale.