Alla fine degli anni ‘40 Philip Showalter Hench (1896-1965), reumatologo della Mayo Clinic di Rochester che da tempo studiava gli ormoni della corteccia surrenale, sperimentò un composto ancora misterioso, dal lui identificato in anni precedenti come sostanza X, su una ragazza di 29 anni affetta da artrite reumatoide. E quando il 13 aprile del 1949 Mrs. Gardner, inchiodata a letto fino a poche settimane prima, accennò alcuni leggiadri passi di danza nell'emiciclo dove si teneva il meeting della Mayo Clinic, i commentatori parlarono di risultati "drammatici". Era così iniziata l'era cortisonica.

I corticosteroidi prendono questo nome come farmaci derivati da molecole fisiologiche secrete dalla corteccia della ghiandola surrenale. Questa porzione dell’organo assume importanza vitale nella regolazione del metabolismo dei carboidrati e del bilancio idroelettrolitico, producendo e rilasciando nella circolazione due tipi di ormoni corticosteroidi: glucocorticoidi e mineralcorticoidi.

I farmaci glucocorticoidi, sviluppati a partire dal capostipite di questo gruppo di origine surrenalica, il cortisolo o idrocortisone, annoverano tra le loro fila varianti con diversa potenza. Rappresentano preziosi alleati in molte situazioni di tipo ospedaliero o ambulatoriale, qualora sia necessario ridurre l’impatto dell’infiammazione o della risposta immunitaria. Sono pertanto farmaci indispensabili in molte patologie, al prezzo di effetti collaterali importanti. Uno dei più problemi rilevanti, e che ci interessa in quest’ambito, è la riduzione della tolleranza ai carboidrati, indotta principalmente da un aumento dell'insulino-resistenza ma anche da effetti sfavorevoli sulla funzione secretoria delle cellule beta.

I pazienti con diabete, quando trattati con terapia steroidea per un'altra patologia, possono andare incontro a un peggioramento del controllo glicemico o a un vero e proprio scompenso, fino a emergenze mediche come la chetoacidosi o il coma iperosmolare. Il largo impiego dei farmaci corticosteroidei, peraltro, rende molto probabile che una persona con diabete si trovi a doverne fare uso nel corso della vita, trattandosi di prescrizioni mediche non facilmente sostituibili.

Anche soggetti in precedenza non diabetici sottoposti a terapie steroidee importanti possono manifestare un quadro metabolico che va dall'intolleranza ai carboidrati al diabete conclamato, fenomeni favoriti da una predisposizione individuale. Nella moderna classificazione, questo diabete indotto da glicocorticoidi rientra tra forme secondarie di diabete inserite nella voce "Altri tipi specifici di diabete": in questi casi la malattia, non presente in precedenza, è direttamente attribuibile alla terapia farmacologica con steroidi, di cui rappresenta un effetto collaterale particolarmente insidioso. Diagnosi e trattamento presuppongono conoscenze adeguate della peculiarità dei profili glicemici riscontrati e delle caratteristiche dei tipi di farmaco utilizzabili in terapia.

Un problema sottostimato?

La glicemia a 2 ore dal pasto è un parametro diagnostico più affidabile per il diabete da steroidi
Il problema del diabete steroideo è stato presumibilmente sottovalutato in tempi precedenti. Le stime sono state influenzate dal metodo maggiormente utilizzato per la diagnosi, basato sul riscontro di una glicemia a digiuno uguale o superiore a 126 mg/dL in due occasioni separate, un risultato che in questa forma di diabete tende però ad essere sfuggente. Di recente alcune ricerche hanno infatti dimostrato come l'impatto maggiore dei farmaci steroidei sui valori glicemici si manifesti nelle misurazioni post-prandiali e specialmente in quelle delle ore mattutine e centrali; in molti casi studiati, laddove le glicemie a digiuno risultavano di sovente normali, la glicemia a 2 ore dai pasti appariva elevata. In uno studio di tipo prospettico, questo fenomeno appariva ben evidente in due gruppi di pazienti trattati con prednisolone per patologia renale o neurologica, nei quali la glicemia a due ore dal pranzo risultava elevata nel 40-50% dei soggetti (>200 mg/dL), contro un’evidente normalità della glicemia a digiuno (<100 mg/dL).

In base al parametro direttamente legato all’escursione glicemica postprandiale, condizionato da un meccanismo fisiopatologico specifico, il problema del diabete iatrogeno da steroidi assume proporzioni importanti, richiamando un’attenzione più stringente da parte di medici e pazienti coinvolti in una terapia con farmaci glucocorticoidi.

MECCANISMI DI INSORGENZA DEL DIABETE DA STEROIDI

I glucocorticoidi agiscono su recettori largamente diffusi nell’organismo, da cui deriva uno spettro di effetti importanti, da quelli utili a quelli indesiderati. La decisione sull’utilizzo di questi farmaci richiede sempre un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici nel singolo paziente.

È importante indagare i meccanismi principali con cui molecole di largo impiego (prednisone, prednisolone, desametasone) influenzano il compenso glicemico agendo sui passaggi fisiopatologici del diabete, al fine di impostare un trattamento adeguato. Il normale meccanismo di azione dei farmaci corticosteroidei vede in prima istanza un legame con recettori presenti nel citoplasma; il complesso ormone-recettore migra in seguito nel nucleo cellulare, dove si lega a un promotore sul DNA che agisce come fattore di trascrizione. È importante considerare che l’interazione a livello genico può agire come attivazione o repressione della trascrizione di geni, in funzione dello specifico tessuto su cui si trova ad agire il farmaco.

Agendo sull’espressione del DNA, i glucocorticoidi richiedono un certo tempo per produrre l’effetto farmacologico, una latenza di solito pari ad alcune ore. Già rilevabile per gli effetti più comuni sull’infiammazione, tale intervallo diventa ancora maggiore se si considerano effetti collaterali come quelli sul metabolismo glicemico.

Dal punto di vista evoluzionistico potrebbe essere considerata una forzatura il descrivere come effetti “negativi” quelli dei glicocorticoidi sulla glicemia. Il cortisolo endogeno, secreto dalle ghiandole surrenali, partecipa al complesso meccanismo di protezione dei tessuti glucosio-sensibili, come il cervello e il cuore, dalla carenza energetica in fase di digiuno. I glucocorticoidi stimolano il fegato a produrre glucosio da aminoacidi e glicerolo nella via della gluconeogenesi, e liberarne altro dai depositi di glicogeno (glicogenolisi). Aminoacidi e glicerolo, necessari per la produzione di nuovo glucosio da parte del fegato vengono liberati in abbondanza da altri effetti dei glucocorticoidi: a livello muscolare essi stimolano la proteolisi mobilizzando aminoacidi, mentre a livello adiposo inducono lipolisi che libera acidi grassi e glicerolo.

Gli effetti sulla glicemia sono protratti e si allineano con i ritmi circadiani dell'insulino-resistenza
Ne emerge un quadro coerente di riduzione della sensibilità insulinica in cui un il cortisolo agisce in concerto con altri (glucagone, GH, adrenalina) mobilizzando substrati energetici e attivando il fegato per garantire livelli glicemici adeguati in carenza di alimentazione. Questi ormoni iperglicemizzanti, denominati “controregolatori” configurano pertanto un assetto metabolico di insulinoresistenza: se questo può essere considerato normale quando provocato dal cortisolo naturale rilasciato dalla ghiandola surrenale, un eccesso di questo segnale legato ai corticosteroidi somministrati come farmaci spinge agli estremi l’effetto di insulinoresistenza portandolo verso il confine patologico. Questo accade soprattutto dopo il carico glicemico dei pasti ed è influenzato dai ritmi circadiani che condizionano una maggiore insulinoresistenza nelle ore della prima metà della giornata: in tali circostanze temporali la maggiore secrezione fisiologica di ormoni controregolatori crea un terreno basale “steroideo” che va a sommare i suoi effetti a quelli della terapia farmacologica con glicocorticoidi, somministrati di solito al mattino.

Dopo assunzione orale degli steroidi più comuni (prednisone e prednisolone) si verifica uno sfasamento temporale tra il loro picco di concentrazione plasmatica e gli effetti farmacologici sull’insulinoresistenza, spiegabile con la latenza dell’azione genomica. Dopo 4-8 ore si ha un picco di effetti che si protraggono per 12-16 ore. Studiando le curve insulinemiche ricavate in tempi più lunghi, si è visto che anche dopo 20 ore si potevano osservare concentrazioni plasmatiche di insulina molto elevate, a causa di un impatto protratto sull’insulinoresistenza.

Come descritto in precedenza, sulla durata di questi effetti sfavorevoli a carico del metabolismo glucidico influiscono in modo decisivo i bioritmi endogeni, con le oscillazioni di ormoni controregolatori. Infatti, a prescindere dall’orario di somministrazione del farmaco, è stata registrata una sovrapposizione dei picchi glicemici, che sembravano convergere verso le prime ore pomeridiane: si manifestavano infatti a circa 8 ore di distanza quando l’assunzione del farmaco avveniva al mattino, e a 5 ore quando avveniva più tardi, più o meno in tempi coincidenti.

Risultava evidente che l’iperglicemia non era in relazione lineare con la concentrazione plasmatica dello steroide ma si manifestava per il concorrere di più fattori: gli effetti protratti del farmaco e il bioritmo dell’organismo, con un’insulinoresistenza come somma di fattori che agiscono più marcatamente nel mattino e nel primo pomeriggio. Anche la durata dell’escursione glicemica era simile con entrambe le modalità di somministrazione e l’effetto svaniva con il sopraggiungere delle ore notturne, con glicemie medie quasi identiche tra la mezzanotte successiva e le 12 del giorno dopo. Le rilevazioni in questi orari non sembrano pertanto le più adatte a documentare l’esistenza di un diabete indotto dalla terapia steroidea.

Il rischio di diabete è maggiore con le terapie cortisoniche protratte
Il rischio di indurre un diabete mellito con la terapia con glucocorticoidi si eleva in proporzione a tipo e posologia del farmaco steroideo somministrato, ma anche e soprattutto in relazione alla durata del trattamento, per un “effetto somma” su un’insulinoresistenza che sembra consolidarsi nel tempo. L'uso antinfiammatorio e immunosoppressivo dei farmaci corticosteroidei interviene su condizioni cliniche importanti (patologie respiratorie, patologie renali di origine immunologica, vasculiti, trapianti d'organo). In tali contesti, l'insorgenza di un disequilibrio glicemico ha un impatto negativo sulla prognosi di questi pazienti, sia nei pazienti ospedalizzati sia in ambiente ambulatoriale. È quindi importante intervenire con una terapia efficace che possa prevenire o minimizzare l'azione negativa del farmaco.

Diagnosi

Per la diagnosi di diabete indotto da steroidi è consigliato effettuare il dosaggio della glicemia a due ore dal pranzo, corroborato eventualmente dalla glicosuria delle 24 ore.

Terapia

La terapia di scelta del diabete steroideo è quella insulinica. Altri tipi di antidiabetici, sebbene il loro ruolo specifico nel controllo dell’iperglicemia postprandiale nelle altre forme di diabete sia indiscutibilmente assodato da anni, per diversi motivi non sembrano altrettanto idonei nella terapia del diabete da steroidi.

La metformina agisce prevalentemente come insulino-sensibilizzante a livello epatico e sembrerebbe quindi un buon candidato in questo tipo di diabete. Tuttavia, non è un farmaco ideale in patologie associate a insufficienza renale o ipossia, condizioni spesso presenti in pazienti trattati con corticosteroidi. In assenza di queste controindicazioni ne viene proposto l’uso in caso di trattamento cortisonico protratto, a dosaggio basso e stabile.

Le sulfoniluree hanno due problemi: una finestra terapeutica limitata che non consente l’adeguamento posologico all’aumentare delle dosi di steroidi e una lunga durata d’azione che espone a un rischio ipoglicemico in caso di riduzione delle dosi di corticosteroidi. La repaglinide, a minor durata d’azione, può essere un’opzione migliore ma non è stata ancora studiata per questa indicazione.

Anche i glitazoni appaiono poco maneggevoli in questo ambito, per la lunga latenza del loro effetto terapeutico, per la durata eccessiva di azione e per la tipologia degli effetti collaterali possibili (edemi, insufficienza cardiaca, aumentato rischio di fratture) che possono esacerbare quelli degli steroidi che vanno nello stesso senso (osteoporosi, aumento di peso per adiposità centrale, edema periferico).

In alcuni studi, buoni risultati sono stati ottenuti con l’impiego di exenatide, farmaco del gruppo degli incretino-mimetici che agisce come agonista del recettore del GLP-1. Questo tipo di sostanze agisce mimando l’azione di ormoni di provenienza intestinale, come il GLP-1, che rispondono al carico di glucidi e altri nutrienti introdotti con gli alimenti tramite segnali fisiologici che modulano l’escursione glicemica postprandiale: rallentamento dello svuotamento gastrico, potenziamento della secrezione insulinica, riduzione della secrezione di glucagone, raggiungimento più rapido del senso di sazietà. Si tratta di una risposta celere prodotta da sensori nell’apparato digerente, che sorvegliano l’introduzione di alimenti segnalandola prontamente ai meccanismi che limitano il rialzo glicemico. Tali presupposti supportano l’utilizzo di farmaci come exenatide con una base razionale abbastanza valida, confermata dalle prime ricerche in tal senso. Tuttavia, mancando per adesso sperimentazioni cliniche di ampio respiro, l’uso nel diabete steroideo è ristretto ai casi con iperglicemie non troppo marcate correlate a terapie cortisoniche di tipo cronico.

Insulina come gold standard

Le insuline, rapide o lente a seconda delle esigenze garantiscono flessibilità
In base alle conoscenze attuali, l’opzione migliore per la terapia del diabete steroideo è l’insulina, specie nei casi con iperglicemie più marcate, in pazienti più impegnativi dal punto di vista clinico e laddove esista una intrinseca variabilità della posologia steroidea.

La maneggevolezza dell’insulina, intesa soprattutto come prevedibilità dei tempi farmacocinetici - riproducibilità nei picchi di concentrazione plasmatica ed assenza di “code” inspiegabili - le conferisce quella flessibilità verso esigenze mutevoli; necessità che sono legate ai diversi livelli di correzione glicemica richiesti dal caso specifico e dai diversi tempi della terapia steroidea, o all’importanza di problemi clinici spesso presenti in pazienti in trattamento cortisonico (patologia renale, respiratoria, condizioni generali critiche).

Sono stati studiati entrambi i gruppi principali di insulina, ad azione rapida o lenta, e entrambi mostrano proprietà utili per alcuni aspetti dei singoli casi da trattare.

Le insuline ad azione rapida sono utili nel controllo dell’iperglicemia postprandiale e sembrerebbero quindi la scelta migliore. In linea con questa base concettuale, l’insulina regolare e gli analoghi rapidi hanno rappresentato i principali strumenti di cura per il diabete indotto da steroidi. Tuttavia, valutazioni sulle proprietà farmacologiche dei diversi cortisonici più frequentemente usati in terapia e sulle caratteristiche delle insuline ad azione protratta, dall’insulina isofano ai nuovi analoghi ultralenti, hanno portato a introdurre questi tipi di insulina per ottimizzare l’efficacia del trattamento.

L’iperglicemia postprandiale indotta da steroidi, come abbiamo visto, tende ad essere più marcata nelle ore centrali della giornata, a cavallo tra mattina e pomeriggio, in linea con i tempi di assunzione del farmaco steroideo (solitamente al mattino) ed ha una tendenza a protrarsi nel tempo in parallelo agli effetti negativi sul metabolismo glucidico.

Tenendo presente che molecole come prednisone e prednisolone hanno una durata di effetto di circa 12 ore sulla glicemia e che il desametasone ha su di essa un effetto ancora più protratto, può risultare molto efficace l’impiego di insuline che ricalchino questi “tempi” dell’iperglicemia: insulina intermedia (isofano/NPH) nel primo caso e glargine o detemir nel secondo. I dati di uno studio retrospettivo di confronto tra insulina intermedia NPH e glargine in pazienti ospedalizzati hanno mostrato uguale efficacia e uguale rischio ipoglicemico con entrambe.

Sono stati ricavati algoritmi semplici per stabilire il dosaggio insulinico in base alla posologia dello steroide, come quello che riportiamo in Tabella 1, riferito a una terapia con prednisone “a scalare”.

Tabella 1 - Rapporto tra la dose di prednisone in pazienti in trattamento steroideo “a scalare” e la dose di insulina NPH o basale (glargine, detemir)
Dosaggio di prednisone (mg/die)
Dosaggio insulina (U/kg/die)
>= 40
0,4
30
0,3
20
0,2
10
0,1

Ovviamente, quando l’insulina basale non risulti sufficiente a controllare i repentini rialzi glicemici in occasione dei pasti, è sempre indicato aggiungere i boli. Quando si renda necessario uno schema terapeutico del tipo basal/bolus, il maggior impatto della terapia steroidea sul fabbisogno insulinico ai pasti rende consigliabile ripartire il 70% del fabbisogno insulinico totale come insulina prandiale e il 30% come insulina basale.


Fig. 2 - Rapporto tra tempi di azione di insuline ad azione protratta e durata degli effetti di farmaci glicocorticoidi sul metabolismo glucidico. L’insulina intermedia (isofano/NPH) può essere idonea a controllare l’insulinoresistenza indotta dal prednisone, mentre quella prodotta da molecole come il desametasone è meglio controbilanciata da analoghi basali (glargine, detemir, degludec).

TRATTAMENTO DEL DIABETE DA STEROIDI IN CURE PALLIATIVE

Si potrebbe pensare che la correzione scrupolosa del diabete indotto da steroidi sia una misura eccessiva nei casi di pazienti in trattamento palliativo. In realtà, in base all’obiettivo clinico “olistico” che in questi casi privilegia al massimo grado il mantenimento della migliore qualità di vita possibile, ridurre o eliminare i disturbi immediati e la possibilità di complicanze acute più serie indotte dall’iperglicemia rappresenta un passaggio eticamente valido. Tenendo presenti target glicemici meno stringenti, la scelta sul “se e come” trattare dovrà avvenire certamente in accordo con le preferenze del paziente e della famiglia, stabilendo un percorso che coinvolga tutti i soggetti interessati, compresi i medici e il personale infermieristico, sempre nell’ottica di ottimizzare al massimo la qualità di vita del malato.

Conclusioni e prospettive

In base alle evidenze presentate, è facile notare come le modalità di trattamento del diabete steroideo siano in stretta relazione con la condizione clinica di base e con i rilievi dei profili glicemici. L'iperglicemia postprandiale delle ore centrali rappresenta il metodo diagnostico più opportuno, ancor meglio se esplorata tramite metodiche di monitoraggio continuo.

Nei casi in cui il paziente sia in trattamento cortisonico stabile e non si registrino glicemie particolarmente impegnative è possibile prendere in considerazione farmaci come la metformina o l'exenatide, sempre verificando attentamente l'appropriatezza della scelta in base alla condizione clinica specifica. Quando si sceglie di utilizzare l'insulina, opzione preferibile, nello scegliere il tipo più idoneo ci si baserà sul rapporto tra i profili glicemici riscontrati e le caratteristiche farmacocinetiche delle varie insuline disponibili, un armamentario terapeutico oggi sempre più diversificato.